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图/表 详细信息
抗血管内皮生长因子药物相关肾损伤机制的研究进展
薛茁蕤, 郑可
中华肾脏病杂志, 2025, 41(
5
): 394-402. DOI:
10.3760/cma.j.cn441217-20241012-01017
图1
VEGF家族结合受体的信号转导通路
注:
VEGF?A:血管内皮生长因子?A;VEGF?B:血管内皮生长因子?B;VEGF?C:血管内皮生长因子?C;VEGF?D:血管内皮生长因子?D;VEGF?E:血管内皮生长因子?E;PIGF:胎盘生长因子;VEGFR?1:血管内皮生长因子受体?1,又名fms样酪氨酸激酶?1(Flt?1);VEGFR?2:血管内皮生长因子受体?2;VEGFR?3:血管内皮生长因子?3;NRP?1:神经纤毛蛋白?1;NRP?2:神经纤毛蛋白?2;TKI:酪氨酸激酶抑制剂;RAS/MAPK/ERK通路:大鼠肉瘤病毒基因同源物/丝裂原活化蛋白激酶/细胞外调节蛋白激酶通路;PI3K/Akt通路:磷脂酰肌醇3?激酶/蛋白激酶B通路;mTOR:哺乳动物雷帕霉素靶蛋白;eNOS:内皮型一氧化氮合酶
本文的其它图/表
表1
常见抗VEGF药物的适应证、抑制靶点及肾脏相关不良反应
图2
肾脏局部VEGF?VEGFR信号通路
注:
VEGF:血管内皮生长因子;VEGFR:血管内皮生长因子受体;TKI:酪氨酸激酶抑制剂;PI3K:磷脂酰肌醇3?激酶;Akt:蛋白激酶B;eNOS:内皮型一氧化氮合酶;RAS:大鼠肉瘤病毒基因同源物;MAPK:丝裂原活化蛋白激酶;ERK:细胞外信号调节激酶;BRAF:B型RAF激酶;足细胞局部持续、高水平分泌VEGF?A,VEGF?A以扩散的方式顺浓度梯度、逆超滤液流动方向穿过肾小球基底膜到达内皮细胞并与其上的VEGFR?2结合,启动下游PI3K/Akt以及RAS/MAPK/ERK等信号通路;抗VEGF药物根据抑制靶点不同而分类不同;贝伐珠单抗与VEGF?A结合从而抑制其与VEGFR?2结合,雷莫芦单抗与VEGFR?2结合从而抑制其与VEGF?A结合;酪氨酸激酶抑制剂抑制VEGF?VEGFR下游信号通路如PI3K/Akt、RAS/MAPK/ERK的信号转导;针对更下游的mTOR抑制剂如西罗莫司、BRAF激酶抑制剂如维罗非尼等
图3
VEGF?VEGFR信号通路调节肾脏局部的补体调节因子避免补体过度活化损伤内皮细胞和足细胞
注:
VEGF:血管内皮生长因子;VEGFR?2:血管内皮生长因子受体?2;PKC?α:蛋白激酶C?α;CREB:环磷酸腺苷反应元件结合蛋白;CFH:补体因子H;CD46:分化簇46,一种补体调控蛋白;CD55:分化簇55;C3:补体3,其余图中C4等均为补体成分;MAC:膜攻击复合物;补体经典途径中,定位于病原体的抗原?抗体复合物促使C1qrs形成,从而裂解C4生成C4b;C4b裂解C2生成C2a,C4b与C2a在细胞膜表面关联成C4b2a——即C3转化酶,将C3水解为C3b和C3a;C3b沉积于细胞表面,与C4b2a结合成C5转化酶——C4b2a3b复合物;补体替代途径中,血浆中的C3在生理情况下低水平、持续被裂解成C3b,C3b可以沉积于自身细胞表面;因子B在因子D的水解下生成Bb,Bb与C3b结合形成C3bBb,这是替代途径中的C3转化酶;C3bBb与C3b结合形成替代途径中的C5转化酶——C3bBb3b;替代途径和经典途径中产生的C5转化酶将C5裂解为C5b,C5b与C6、C7、C8、C9结合成具有细胞毒性的MAC插入细胞膜脂质双分子层中形成孔洞,这种孔洞允许水和离子自由进出,最终裂解足细胞或肾小球内皮细胞;VEGF?A?VEGFR?2/PKC?α/CREB信号通路下游效应可以增加肾脏局部CFH及其他补体结合蛋白表达水平,因此C3bBb通常很快被水解失活,后续补体级联反应因此被终止;当VEGF水平被抑制后,肾脏局部CFH、补体结合蛋白水平降低,过多的C3bBb沉积于细胞表面不能及时被裂解,最终导致补体替代途径的过度激活,介导足细胞、内皮细胞损伤;此外,C3bBb也能够放大经典途径中的补体级联反应
图4
抗VEGF药物相关肾损伤分级及治疗原则
注:
TMA:血栓性微血管病;ACEI/ARB:血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体抑制剂;VEGF:血管内皮生长因子;所有等级的蛋白尿都需要密切监测24 h尿蛋白(24 h UP)及尿常规,并接受ACEI/ARB治疗;初次接受抗VEGF药物出现蛋白尿的患者中,1~2级可以继续原剂量治疗;3~4级,需立即停药(第一次停药),除非监测24 h UP<2.0 g可重启原剂量抗VEGF药物;原剂量重启后需监测24 h UP:若>3.5 g,停药(第二次停药),若<2.0 g,予减量治疗(如贝伐珠单抗由10 mg/kg减量至8 mg/kg)并继续监测24h UP;如24 h UP达到3.5 g,停药(第三次停药);<2.0 g可再次减量治疗(如贝伐珠单抗8 mg/kg减量至6 mg/kg);继续监测24 h UP:如达到3.5 g,终身停药;在减量过程中,如果24 h UP达到2.0 g并且持续3个月,即使没有达到3.5 g,终身停药;出现肾脏TMA(如肾功能进行性恶化)即应终身停药