目的 报道4例男性X连锁Alport综合征COL4A5突变嵌合体病例，为该病的家庭诊断、遗传咨询和再生育提供科学依据与指导，增强临床医生对Alport综合征突变嵌合体的认识。 方法 回顾性检索和收集来自北京大学第一医院遗传性肾脏病注册登记系统数据库并在2018年4月至2019年4月就诊于北京大学第一医院的病例资料。入选符合Alport综合征临床诊断，经二代测序或Sanger测序有COL4A5突变，Sanger测序验证突变位点有突变型峰与野生型峰同时存在，疑似COL4A5突变嵌合体的男性患者进入本研究。收集患者临床资料及染色体核型分析结果;试剂盒法提取多组织基因组DNA，采用Sanger测序验证基因突变位点。检索Pubmed、中国知网及万方数据库相关文献并复习。 结果 4例COL4A5突变体细胞合并生殖细胞嵌合体男性患者入选本研究。例1表型表现为血尿、蛋白尿，外周血染色体核型正常，多组织（外周血、唾液、尿液）DNA检测到COL4A5 c.3455-1G>A嵌合突变。例2表现为血尿、微量白蛋白尿，外周血染色体核型正常，多组织（外周血、唾液、皮肤成纤维细胞）DNA发现COL4A5 c.4994+1G>A嵌合突变。例3表型表现为血尿、无蛋白尿，外周血和毛发柄DNA检测到COL4A5 c.3535G>A嵌合突变。例4表型表现为血尿，无蛋白尿，肾功能正常，无身材高大、睾丸小等，皮肤成纤维细胞DNA测序示COL4A5 c.3106G>A嵌合突变。例3和例4因无法获取标本未进行染色体核型分析，但结合其生育史及无身材高大和睾丸小的临床表现，不考虑47,XXY或46,XY/47,XXY嵌合。文献复习显示COL4A5突变等位基因占比及突变类型与男性X连锁Alport综合征突变嵌合体患者的肾脏表现相关。 结论 男性X连锁Alport综合征突变嵌合体患者的表型较半合突变者轻，且表型与突变等位基因占比、基因突变类型有关。
目的 分析一个X连锁显性遗传Alport综合征家系COL4A5基因的剪接突变位点，探索外显子特异性U1核小RNA（small nuclear RNA，snRNA）基因治疗的可能性。 方法 收集Alport综合征先证者及其家族成员临床资料，高通量测序技术检测先证者肾病系列基因全外显子组基因突变。用在线软件分析COL4A5 c.546+5G>A变异引起的剪接位点改变及其致病性。用minigene实验验证和分析Alport综合征家系先证者COL4A5基因突变位点c.546+5G>A及瞬时转染导入修饰过的U1 snRNA纠正剪接突变的效果。 结果 基因测序结果显示，先证者和其同母异父的兄长均存在COL4A5基因半合子变异，变异位点为c.546+5G>A。在线软件分析剪接变异致病性的结果显示，突变后原有的Donor剪切位点检测不到，提示影响剪切可能性很大。杂交小基因检测结果验证了COL4A5基因c.546+5G>A突变的异常剪接模式——外显子9缺失。经过修饰的U1 snRNA可部分纠正该异常的剪接突变，ExSpeU1（MT）、ExSpeU1（E9+1）、ExSpeU1（E9+9）、ExSpeU1（E9+11）对c.546+5G>A引发的外显子9缺失的纠正比例分别为0、43.81%、52.09%、48.12%。 结论 COL4A5新发剪接突变具有致病性，修饰过的U1 snRNA可部分纠正异常剪接。
目的 探讨成人心脏瓣膜术后早期急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）的发生率、危险因素及其对患者早期预后的影响，为心脏瓣膜术后早期AKI的防治提供依据。 方法 本研究为回顾性分析研究，连续性收集2016年1月至2017年3月在中山大学附属第一医院接受心脏瓣膜手术患者的临床资料，根据2012年改善全球肾脏病预后组织临床指南的AKI定义标准诊断术后早期AKI并进行分期。根据患者术后48 h内是否发生AKI将入选者分为AKI组和非AKI组，比较分析两组患者临床指标的差异。多因素Logistic回归法分析患者术后早期发生AKI的影响因素，分析术后早期AKI患者的预后。 结果 600例心脏瓣膜术患者入选本研究，非AKI组403例，AKI组197例，心脏瓣膜术后早期AKI的发生率为32.83%。两组患者在接受肾脏替代治疗比例、机械通气时间、重症监护病房（intensive care unit，ICU）住院时间、院内病死比例上的差异均有统计学意义（均P<0.001）。AKI组患者中，Ⅰ期患者160例（81.22%），Ⅱ期33例（16.75%），Ⅲ期4例（2.03%），不同分期的AKI患者住院期间接受肾脏替代治疗比例、机械通气时间、ICU住院时间、院内病死比例上的差异亦有统计学意义（均P<0.05）。多因素Logistic回归分析结果显示，男性、体重指数≥24.0 kg/m2、有心脏手术史、基线血肌酐>115 μmol/L、血白蛋白<35 g/L、主动脉阻断时间>90 min、术后入ICU血糖>11.1 mmol/L、术后48 h内最高血糖与术后0 h血糖差值≥2 mmol/L、术后入ICU血乳酸>4 mmol/L和术后48 h内最大血管活性药物评分>9为心脏瓣膜术后早期发生AKI的独立影响因素（均P<0.05）。 结论 心脏瓣膜术后48 h内AKI发生率>30%，男性、超重/肥胖、有心脏手术史、术前肾功能不全、低蛋白血症、主动脉阻断时间长、术后应激性高血糖、血糖水平波动大、高乳酸血症和使用血管活性药物多是心脏瓣膜术术后早期发生AKI的独立影响因素。心脏手术术后AKI严重影响患者早期预后，AKI分期越高患者预后越差。
目的 探究增殖性狼疮肾炎（proliferative lupus nephritis，PLN）患者血红蛋白（hemoglobin，Hb）与肾功能进展之间的关系。 方法 回顾性分析2010年1月至2019年2月于深圳大学第一附属医院肾内科住院经肾活检明确的PLN患者资料，据随访期间患者是否进展至血肌酐倍增/终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）分为肾功能稳定组和肾功能进展组，分别对两组患者的人口学资料、临床病理特点进行比较。采用Cox回归分析及广义相加模型平滑曲线拟合等方式探讨Hb与肾功能进展的相关性。 结果 纳入PLN患者87例，年龄（34.97±11.95）岁，女性79例（90.80%），中位随访19.0（6.5，43.5）个月，其中15例（17.24%）出现肾功能进展。与肾功能稳定组相比，肾功能进展组患者Hb水平相对较低（t=3.887，P<0.001），基线血肌酐（Z=-2.466，P=0.003）、血尿酸（t=-2.154，P=0.034）水平较高。肾组织病理分型中，肾功能进展组患者狼疮肾炎IV型比例，伴肾小管萎缩、间质纤维化比例均高于肾功能稳定组，但两组间的差异均无统计学意义（均P>0.05）。多因素Cox回归分析提示，高Hb水平是PLN患者出现血肌酐倍增/ESRD的独立保护因素（HR=0.893，95%CI 0.836~0.954，P=0.001），Hb每升高1个单位（g/L），出现血肌酐倍增/ESRD的风险下降10.7%。广义相加模型平滑曲线拟合结果表明Hb水平与血肌酐倍增/ESRD发生风险的变化趋势呈线性相关（对数似然比检验，P=0.100）。受试者工作特征曲线分析提示将Hb水平控制在77 g/L以上，PLN患者中出现血肌酐倍增/ESRD的风险相对较低（曲线下面积为0.788，临界点为77 g/L，敏感度为0.600，特异度为0.903）。 结论 Hb与PLN患者肾功能进展密切相关，提高对PLN患者Hb水平的关注和处理对改善肾脏预后可能具有重要作用。
目的 探讨中老年维持性血液透析（hemodialysis，HD）患者认知功能损伤对其全因死亡的影响。 方法 本研究采用前瞻性队列研究方法，选取2017年4月至6月期间北京市11个血液透析中心的维持性HD患者，对认知功能进行评估，根据第五版《精神障碍诊断与统计手册》（DSM-V）标准将患者诊断并分为认知功能正常组和损伤组;随访至2018年6月，终点事件为全因死亡。比较两组患者临床特征，采用Kaplan-Meier生存曲线比较累积生存率差异;采用多因素Cox比例风险回归模型分析患者全因死亡的影响因素，确定认知功能损伤及不同认知域损伤与全因死亡的关系。 结果 本研究共纳入613例维持性HD患者，其中认知功能损伤组496例（80.91%）。与认知功能正常组比较，认知功能损伤组呈现高龄，长透析龄，高比例的糖尿病、高血压和脑卒中病史，高水平血清iPTH，较低的受教育程度及尿素清除指数（均P<0.05）。随访（49.53±8.42）周后，Kaplan-Meier生存分析结果显示，认知功能损伤组患者累积生存率显著低于认知功能正常组（Log-rank χ2=8.610，P=0.003）。多因素Cox回归分析结果显示，糖尿病史（HR=2.742，95%CI 1.598~4.723，P<0.001）、冠心病史（HR=1.906，95%CI 1.169~3.108，P=0.010）、透析龄（每增加1个月，HR=1.007，95%CI 1.003~1.011，P=0.001）、血浆白蛋白水平（每增加1 g/L，HR=0.859，95%CI 0.809~0.912，P<0.001）、认知功能损伤（HR=2.719，95%CI 1.088~6.194，P=0.032）与全因死亡独立相关。认知域中，记忆力损伤（HR=2.571，95%CI 1.442~4.584，P<0.001）和执行功能损伤（HR=3.311，95%CI 1.843~5.949，P=0.001）以及3、4、5个认知域联合损伤（HR=5.746，95%CI 1.880~17.565，P=0.002;HR=12.420，95%CI 3.690~41.802，P<0.001;HR=13.478，95%CI 3.381~53.728，P<0.001）亦与全因死亡独立相关。 结论 认知功能损伤是中老年维持性HD患者全因死亡增加的独立风险因素;记忆力、执行功能认知域损伤以及3、4、5个认知域联合损伤患者全因死亡风险显著升高。
目的 探讨高浓度草酸刺激对人动脉内皮细胞（human arterial endothelial cells，HAECs）的损伤作用及相关分子机制。 方法 按照是否用草酸干预将HAECs分为干预组和对照组，分别用30、100、200、300 μmol/L浓度草酸干预细胞不同的时间。采用MTT比色法检测HAECs增殖;流式细胞术检测细胞周期;荧光检测技术检测细胞内钙含量;Western印迹、实时定量PCR检测细胞周期、阴离子转运体相关蛋白和mRNA的表达;Western印迹法检测JAK2/STAT3信号通路相关蛋白的表达。 结果 MTT实验结果显示，高浓度草酸（100、200、300 μmol/L）干预可显著抑制HAECs增殖，与对照组比较差异均有统计学意义（均P<0.05）。荧光检测结果显示，高浓度草酸（100、200、300 μmol/L）干预48 h后，HAECs胞内钙含量较对照组均显著升高（分别P<0.05、P<0.001、P<0.001）。流式细胞术结果显示，200 μmol/L草酸干预24 h后细胞S期占比较对照组显著增加（P<0.05）。Western印迹、实时定量PCR结果显示，不同浓度草酸干预24 h后细胞阴离子转运体相关蛋白slc26a1、slc26a5、slc26a11蛋白和mRNA的相对表达量较对照组显著上调（均P<0.05）;Western印迹结果显示，不同浓度草酸干预24 h后，细胞的p-JAK2和p-STAT蛋白相对表达量均显著高于对照组（均P<0.05）。 结论 高浓度草酸可能通过转运体slc26a1、slc26a5、slc26a11进入HAECs发挥抑制内皮增殖、升高细胞内钙含量的作用，其机制可能与JAK2/STAT3信号通路的激活有关。草酸可能为导致动脉粥样硬化的尿毒症毒素之一。
目的 探讨组蛋白去乙酰化酶6（histone deacetylase 6，HDAC6）在肾小管上皮细胞-间充质转化及肾间质成纤维细胞活化中的作用及其机制。 方法 体外培养人肾小管上皮细胞（HK-2）和大鼠肾间质成纤维细胞（NRK-49F），细胞被分为4组：（1）对照组;（2）HDAC6抑制剂Tubastatin A（TA）组：10 μmol/L TA干预36 h;（3）转化生长因子（TGF）-β1组：10 ng/ml TGF-β1刺激36 h;（4）TGF-β1+TA组：10 ng/ml TGF-β1 +10 μmol/L TA刺激36 h。Western印迹法检测HK-2和NRK-49F细胞中纤连蛋白、α平滑肌肌动蛋白（α-SMA）、I型胶原、E钙黏蛋白、HDAC6、乙酰化组蛋白H3、组蛋白H3、乙酰化α微管蛋白、α微管蛋白、TGF-β受体（TGF-βR）1、p-Smad3、Smad3、结缔组织生长因子（CTGF）、表皮生长因子受体（EGFR）及p-EGFR等蛋白的相对表达水平。比较4组细胞各蛋白相对表达水平的差异。 结果 （1）与TGF-β1组比较，TGF-β1+TA组HK-2细胞肌成纤维细胞标志物α-SMA、细胞外基质蛋白I型胶原和纤连蛋白表达水平显著下调;上皮细胞标志物E钙黏蛋白的表达水平显著上调;HDAC6表达水平下调，乙酰化组蛋白H3和乙酰化α微管蛋白的表达水平上调（均P<0.05）。（2）与TGF-β1组比较，TGF-β1+TA组HK-2细胞TGF-βR1、p-Smad3、CTGF及p-EGFR的表达水平下调（均P<0.05），Smad3和EGFR总蛋白表达水平的差异无统计学意义（均P>0.05）。（3）与TGF-β1组比较，TGF-β1+TA组NRK-49F细胞纤连蛋白、α-SMA、I型胶原、TGF-βR1和p-Smad3的表达水平下调（均P<0.05）。 结论 HDAC6抑制剂TA可能通过阻断TGF-β1/Smad3、CTGF和EGFR多条信号通路，抑制肾小管上皮细胞-间充质转化及肾间质成纤维细胞活化。
检测和分析2例继发性甲状旁腺功能亢进（secondary hyperparathyroidism，SHPT）慢性肾脏病患者甲状旁腺全切加前臂移植术（total parathyroidectomy plus forearm transplantation，tPTX+AT）围手术期血全段甲状旁腺素（intact parathyroid hormone，iPTH）水平、iPTH开始显著升高距PTX的时间，以及超声和甲氧基异丁基异腈放射性核素-单光子发射计算机断层成像术/计算机断层成像术（technetium-99m methoxyisobutylisonitrile-single-photon emission computed tomography/computed tomography，99mTc-MIBI SPECT/CT）检查结果。两例患者SHPT复发、术后SHPT持续存在诊断成立。超声和SPECT/CT准确定位拟切除的增生甲状旁腺的位置，制定合适的手术方案，疗效满意。围手术期血iPTH水平监测有助于诊断性评估PTX成功与否，提高PTX的安全性和有效性。
维持性血液透析患者钙磷代谢紊乱常导致瓣膜钙化及瓣膜狭窄或关闭不全。我们报道1例血液透析患者因瓣膜钙化导致重度主动脉瓣狭窄病例，经导管主动脉瓣置换术治疗后，患者心脏超声及临床症状明显改善。
报道1例Gitelman综合征（Gitelman syndrome，GS）继发齿状突加冠综合征（Crowned dens syndrome，CDS），国内尚无报道。老年女性患者，因“突发颈痛，颈部僵硬，头痛伴发热”就诊，有低钾低镁血症，颈椎计算机断层扫描提示寰椎横韧带钙化，基因检测提示SLC12A3纯合突变，诊断为“GS继发CDS”，予补钾、补镁及秋水仙碱治疗，患者症状很快完全缓解。GS临床表现多样，缺乏特异性，继发CDS罕见，容易误诊，临床医师应注意提高对该病的认识。
激素耐药型肾病综合征是儿童终末期肾脏病的常见原因之一。已有证据表明，约1/3的儿童激素耐药型肾病综合征与遗传相关。随着分子诊断技术提高，目前的研究已经发现至少有50多个基因与遗传性儿童肾病综合征发病相关，且这个数量还在持续增加。这类由单基因变异所致的激素耐药型肾病综合征可定义为单基因遗传激素耐药型肾病综合征。本文主要综述激素耐药型肾病综合征遗传发病机制的研究进展。
狼疮肾炎（lupus nephritis，LN）是系统性红斑狼疮的严重并发症之一，是患者死亡的重要原因。免疫抑制剂的应用大大提高了LN患者的存活率，但仍有许多患者治疗无效，在数年内进展至终末期肾病。本文主要介绍新型免疫抑制剂在LN治疗中的研究进展。
