血清生长分化因子15与IgA肾病患者心肾预后相关性探索

隗紫微; 郭唯一; 徐潇漪; 王国勤; 孙丽君; 董鸿瑞; 孔令强; 程虹; Wei Ziwei; Guo Weiyi; Xu Xiaoyi; Wang Guoqin; Sun Lijun; Dong Hongrui; Kong Lingqiang; Cheng Hong

doi:10.3760/cma.j.cn441217-20240722-00736

中华肾脏病杂志 ›› 2025, Vol. 41 ›› Issue (1) : 1-10. DOI: 10.3760/cma.j.cn441217-20240722-00736

血清生长分化因子15与IgA肾病患者心肾预后相关性探索

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Correlation between serum growth differentiation factor 15 and the cardiorenal prognosis in patients with IgA nephropathy

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摘要

目的探讨血清生长分化因子15（growth differentiation factor 15，GDF15）与IgA肾病（IgA nephropathy，IgAN）患者的临床及病理特征的相关性，并进一步探索GDF15与IgAN患者心肾预后的相关性。方法本研究为单中心回顾性队列研究。收集2018年1月至2022年12月在首都医科大学附属北京安贞医院肾内科明确诊断为原发性IgAN且规律随访1年及以上患者的相关资料。入院时采集患者血清样本，检测其入院时的血清GDF15水平。以GDF15中位数为界值将IgAN患者分为高GDF15组与低GDF15组，对两组患者的临床和病理特征进行比较，并基于比较结果构建多重线性回归模型以分析血清GDF15水平的相关影响因素。采用Kaplan⁃Meier生存分析探讨血清GDF15与IgAN患者心肾预后的相关性。结果本研究共纳入104例IgAN患者。研究结果显示，IgAN患者血清GDF15水平为825.60（556.84，1 428.15）ng/L。血清GDF15水平与24 h尿蛋白量呈正相关（r=0.405，P<0.001），与估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）呈负相关（r=-0.606，P<0.001）。伴肾小管萎缩或间质纤维化（T0、T1、T2总体比较，H=21.866，P<0.001）、新月体病变（C0、C1、C2总体比较，H=13.787，P=0.001）或小动脉硬化性病变（无、轻度、中重度总体比较，H=9.856，P=0.007）不同程度患者间血清GDF15水平差异有统计学意义。与无肾小管萎缩或间质纤维化病变的IgAN患者相比，伴有牛津分型T1（Z=-17.326，P=0.042）或T2（Z=-42.933，P<0.001）病变IgAN患者血清GDF15水平更高。与无新月体病变的IgAN患者相比，伴有牛津分型C2的IgAN患者血清GDF15水平更高（Z=-45.929，P=0.001）。与无小动脉硬化病变IgAN患者相比，伴有中重度小动脉硬化病变IgAN患者血清GDF15水平更高（Z=-26.686，P=0.005）。以GDF15中位数825.60 ng/L为界值将IgAN患者分为两组。与低GDF15组（<825.60 ng/L）相比，高GDF15组（≥825.60 ng/L）IgAN患者具有更高比例的糖尿病（χ² =9.420，P=0.002）和心血管疾病（χ² =7.792，P=0.005），具有更高水平的收缩压（Z=-2.266，P=0.023）、体重指数（Z=-2.183，P=0.031）、24 h尿蛋白量（Z=-3.485，P<0.001）、血总胆固醇（Z=-2.002，P=0.045）以及左心室质量指数（Z=-2.649，P=0.008），而具有更低水平的血清白蛋白（Z=-3.053，P=0.002）和eGFR（Z=6.480，P<0.001）。多重线性回归分析显示，血清GDF15水平与较高的收缩压（回归系数B=29.453，95% CI 14.139～44.767，P<0.001）、血清白蛋白（B=-81.412，95% CI -113.084～-49.740，P<0.001）和eGFR（B=-9.797，95% CI -17.554～-2.040，P=0.014）独立相关。并且，高GDF15组患者心肾预后明显更差（χ² =9.955，P=0.002）。结论血清GDF15水平与IgAN的疾病严重程度相关，且血清GDF15水平升高可能提示IgAN患者心肾预后较差。

Abstract

Objective To investigate the correlation between serum growth differentiation factor 15 (GDF15) and the clinicopathological characteristics of patients with IgA nephropathy (IgAN), and further explore the relationship of GDF15 with the cardiac and renal prognosis of IgAN patients. Methods It was a single-center retrospective cohort study. From January 2018 to December 2022, the relevant data were collected from patients who were diagnosed with primary IgAN at the Department of Nephrology, Beijing Anzhen Hospital Affiliated to Capital Medical University, and regularly followed up for at least 1 year. Serum samples were collected at admission and the baseline level of serum GDF15 was measured. Based on the median GDF15 level, IgAN patients were categorized into high-level GDF15 group and low-level GDF15 group, and their clinicopathological characteristics were compared. A multiple linear regression model was then constructed to identify independent factors associated with serum GDF15 level based on these comparisons. Subsequently, Kaplan-Meier survival analysis was performed to investigate the association between serum GDF15 level and the cardiorenal prognosis of IgAN patients. Results A total of 104 IgAN patients were included in this study. The serum GDF15 level in these IgAN patients was 825.60 (556.84, 1 428.15) ng/L. Serum GDF15 level was positively correlated with 24 h urinary protein (r=0.405, P<0.001), negatively correlated with estimated glomerular filtration rate (eGFR)(r=-0.606, P<0.001). The serum levels of GDF15 in patients with tubular atrophy or interstitial fibrosis (overall comparison among T0, T1, and T2, H=21.866, P<0.001), crescentic lesions (overall comparison among C0, C1, and C2, H=13.787, P=0.001), or intrarenal arteriolar lesions (overall comparison among none, mild, and moderate-to-severe, H=9.856, P=0.007) were significantly different. Compared with IgAN patients without tubular atrophy or interstitial fibrosis, those with Oxford classification T1 (Z=-17.326, P=0.042) or T2 (Z=-42.933, P<0.001) had higher serum GDF15 levels. Compared with IgAN patients without crescentic lesions, those with Oxford classification C2 had higher serum GDF15 levels (Z=-45.929, P=0.001). Compared with IgAN patients without intrarenal arteriolar lesions, those with moderate-to-severe arteriolar sclerosis had higher serum GDF15 levels (Z=-26.686, P=0.005). The median GDF15 was used as the cut-off value to divide IgAN patients into a high-level GDF15 group (≥825.60 ng/L, n=52) and a low-level GDF15 group (<825.60 ng/L, n=52). Compared to low-level GDF15 group, IgAN patients in high-level GDF15 group presented with a higher proportion of diabetes mellitus (χ² =9.420, P=0.002) and cardiovascular disease (χ² =7.792, P=0.005), a higher level of systolic blood pressure (Z=-2.266, P=0.023), body mass index (Z=-2.183, P=0.031), 24 h urinary protein (Z=-3.485, P<0.001), blood total cholesterol (Z=-2.002, P=0.045) and left ventricular mass index (Z=-2.649, P=0.008), and a lower level of blood albumin (Z=-3.053, P=0.002) and eGFR (Z=6.480, P<0.001). Multiple linear regression analysis showed that serum GDF15 level was independently associated with systolic blood pressure (regression coefficient B=29.453, 95% CI 14.139–44.767, P<0.001), blood albumin (B=-81.412, 95% CI -113.084–-49.740, P<0.001) and eGFR (B=-9.797, 95% CI -17.554–-2.040, P=0.014). Moreover, IgAN patients in high-level GDF15 group exhibited significantly poorer cardiac and renal prognosis compared to low-level GDF15 group (χ² =9.955, P=0.002). Conclusion High serum GDF15 level correlates with disease severity in IgAN, and high serum GDF15 level may suggest a poorer cardiorenal prognosis in IgAN patients.

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隗紫微 , 郭唯一 , 徐潇漪 , 王国勤 , 孙丽君 , 董鸿瑞 , 孔令强 , 程虹. 血清生长分化因子15与IgA肾病患者心肾预后相关性探索[J]. 中华肾脏病杂志, 2025, 41(1): 1-10. DOI: 10.3760/cma.j.cn441217-20240722-00736.

Wei Ziwei , Guo Weiyi , Xu Xiaoyi , Wang Guoqin , Sun Lijun , Dong Hongrui , Kong Lingqiang , Cheng Hong. Correlation between serum growth differentiation factor 15 and the cardiorenal prognosis in patients with IgA nephropathy[J]. Chinese Journal of Nephrology, 2025, 41(1): 1-10. DOI: 10.3760/cma.j.cn441217-20240722-00736.

IgA肾病（IgA nephropathy，IgAN）是我国乃至全球范围内最常见的原发性肾小球肾炎，多见于青年人，其临床及病理表现具有异质性。研究显示，高达20%～40%的IgAN患者在诊断后20年内进展至终末期肾病（end⁃stage renal disease，ESRD）^［1］，需要透析或肾移植，从而带来沉重的疾病负担。心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）是导致慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患者生活质量下降以及死亡的主要原因，对于IgAN患者尤为显著^［2-4］。在临床实践中，如何识别心肾预后较差的IgAN人群，寻找能够评估疾病严重程度及预测心肾预后的生物标志物，并进行早期治疗干预，成为亟待解决的重要问题。

生长分化因子15（growth differentiation factor 15，GDF15）于1997年被发现，是转化生长因子β超家族的远亲成员，广泛表达于多种组织，包括肝脏、肠道、肾脏、胎盘等^［5］。在肾脏中，GDF15主要表达于近端小管S3节段的水通道蛋白1阳性细胞、髓袢降支细段的水通道蛋白1阴性细胞和集合系统的主细胞中^［6］。正常生理状态下GDF15在循环中的水平为100～1 200 ng/L^［5，7］。既往文献表明，GDF15的表达上调与糖尿病、CVD、癌症、肝病、代谢紊乱和炎症等疾病相关^［5，8］。大量研究支持血清GDF15水平是心力衰竭和动脉粥样硬化等疾病的潜在生物标志物^［5］。一项Meta分析显示，血清GDF15在预测CKD进展和预后方面具有独立价值，高GDF15的CKD患者在肾脏病进展、全因死亡及心脑血管死亡的风险显著高于低GDF15的患者^［9］。

IgAN患者常合并高血压，甚至恶性高血压，这些因素易导致患者的不良心肾预后。因此，我们推测血清GDF15可能与IgAN的心肾预后密切相关。然而，目前在这一领域的研究相对缺乏。本研究拟探讨血清GDF15与IgAN患者临床及病理特点的相关性，并进一步评估其对心肾预后的潜在预测价值。

对象与方法

一、研究对象与分组

本研究为单中心回顾性队列研究。研究对象为2018年1月至2022年12月在北京安贞医院肾内科经肾活检证实且至少随访1年的IgAN患者。通过详细的临床和实验室检查排除：（1）继发性IgAN，如IgA血管炎、狼疮肾炎、乙型肝炎病毒相关性肾炎等；（2）合并其他肾脏病，如糖尿病肾病、薄基底膜肾病、膜性肾病等。多次行肾穿刺活检的患者，以第一次活检的临床病理资料为准，不重复纳入。见图1。本研究已获得首都医科大学附属北京安贞医院伦理委员会审批（审批号：2024158X）及患者的知情同意。

图1 患者筛选流程图

注：GDF15：生长分化因子15；IgAN：IgA肾病

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收集患者肾活检当日的血清，冻存在-80 ℃冰箱。同时纳入30例年龄及性别匹配的健康对照，收集血清，冻存在-80 ℃冰箱。

二、研究方法

1.资料收集：（1）临床资料：收集患者性别、年龄等人口学资料。通过查阅病历收集病史，明确患者是否有前驱感染、肉眼血尿等；明确既往有无高血压、糖尿病、CVD等病史。收集患者行肾活检术前的收缩压、舒张压、身高和体重，根据身高和体重计算体重指数（body mass index，BMI）；CVD定义为冠心病、心力衰竭、左心室肥厚和脑卒中；左心室肥厚定义为左心室质量指数超过限值（男≥115 g/m²，女≥95 g/m²）^［10-11］。记录患者肾活检后和随访过程中的治疗方案，包括肾素血管紧张素系统抑制剂等降压药物、糖皮质激素及其他免疫抑制剂的使用情况等。（2）实验室资料：收集行肾活检前的24 h尿蛋白量、血清白蛋白、血肌酐、血尿酸、血胆固醇、血甘油三酯、血低密度脂蛋白胆固醇、血清IgA、血清补体C3、C4、B型利钠肽（B⁃type natriuretic peptide，BNP）、肌酸激酶同工酶MB等检查结果。估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）根据CKD流行病学协作公式计算^［12］。超声心动图记录如下指标：左心室射血分数、左心室舒张末期内径、舒张末室间隔厚度和左心室后壁厚度，用于计算左心室质量指数。（3）病理资料：IgAN病理评分标准依据改善全球肾脏病预后组织指南，采用牛津分型评估肾脏病理：系膜细胞增生（M）、内皮细胞增生（E）、肾小球节段性硬化或粘连（S）、肾小管萎缩或间质纤维化（T）和新月体病变（C）。同时根据既往文献对IgAN肾内小动脉硬化病变进行评分^［13］。

2.血清GDF15的检测：血清GDF15检测采用商品化试剂盒（人GDF15，美国Bio⁃Techne R&D Systems，QK975）进行，严格按照试剂盒说明书操作。将已包板抗体的商品化96孔酶标板于室温复温后，加入标准品及血清，随后加入抗体，室温孵育1 h。孵育结束后，洗板后加入3，3'，5，5'⁃四甲基联苯胺显色液，在避光条件下室温显色20 min后，加入终止液。最后，在酶标仪450 nm波长测定吸光度值。以GDF15中位数为界值将IgAN患者分为两组。

3.相关定义：高血压定义：收缩压≥130 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），和/或舒张压≥80 mmHg，和/或有高血压病史，和/或使用降压药来控制血压。ESRD定义为eGFR持续性低于15 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1，或者开始透析，或者行肾移植治疗。心肾复合终点事件定义为以下任一情况的首次发生：eGFR较基线下降≥30%、ESRD、随访过程中新发冠心病、心力衰竭住院、脑卒中或全因死亡。删失定义为在生存分析中，由于研究结束、患者失访或随访时间截止，无法观测终点事件是否发生或具体发生时间，而停止观察后得到的数据。随访时间定义为自肾活检至最后一次门诊或住院复查结果或电话联系的时间。

4.统计学方法：统计软件使用SPSS 26.0进行数据处理，双侧检验，P<0.05视为差异具有统计学意义。符合正态分布计量资料以x-±s形式表示，不符合正态分布的计量资料以M（Q ₁，Q ₃）形式表示，计数资料以例数（百分比）表示。对于计量资料，当数据呈正态分布时，组间比较采用独立样本t检验；对于非正态分布数据，两组间或多组间比较采用Mann⁃Whitney U或Kruskal⁃Wallis检验。计数资料组间比较采用χ ²检验或Fisher确切概率法。血清GDF15水平与24 h尿蛋白量和eGFR的相关性分析采用非参数Spearman相关检验。基于高GDF15组与低GDF15组患者临床和病理特征比较结果，将差异显著（P<0.05）的特征变量纳入逐步多重线性回归模型以分析患者血清GDF15水平的相关影响因素。采用Kaplan⁃Meier法绘制高GDF15组及低GDF15组的累积心肾存活曲线，采用Log⁃rank检验比较曲线间差异。

结果

1.IgAN患者的基线资料：本研究最终纳入IgAN患者104例，男性患者占55.8%（58/104），总体年龄为34.0（27.0，44.8）岁。其中高血压占53.8%（56/104），糖尿病占11.5%（12/104），CVD占18.3%（19/104），有恶性高血压病史者占5.8%（6/104）。24 h尿蛋白量为1.27（0.59，4.21）g，eGFR为（99.07±34.09）ml·min^-1·（1.73 m²）^-1。病理方面，35.6%（37/104）的IgAN患者伴有肾小球系膜细胞增生（牛津分型M1）病变，51.0%（53/104）的患者伴毛细血管内增生（牛津分型E1），59.6%（62/104）的患者伴肾小球节段性硬化或粘连（牛津分型S1），24.0%（25/104）的患者伴轻度肾小管萎缩或间质纤维化（牛津分型T1），10.6%（11/104）的患者伴重度肾小管萎缩或间质纤维化（牛津分型T2），20.2%（21/104）的患者合并少量新月体（牛津分型C1），6.7%（7/104）的患者合并大量新月体（牛津分型C2），15.0%（16/104）的患者无肾内小动脉硬化病变，28.8%（30/104）的患者伴轻度肾内小动脉硬化病变，55.8%（58/104）的患者伴中重度肾内小动脉硬化病变。见表1。

表1 两组IgA肾病患者的临床、病理及治疗方案基线资料比较

项目	总计（n=104）	高GDF15组（n=52）	低GDF15组（n=52）	χ²/t/Z值	P值
年龄（岁）	34.0（27.0，44.8）	36.5（27.3，50.0）	32.5（27.0，39.8）	-1.838	0.066
男性［例（%）］	58（55.8）	30（57.7）	28（53.8）	0.156	0.693
前驱感染［例（%）］	14（13.5）	4（7.7）	10（19.2）	2.971	0.085
肉眼血尿［例（%）］	11（10.6）	5（9.6）	6（11.5）	0.102	0.750
高血压［例（%）］	56（53.8）	32（61.5）	24（46.2）	2.476	0.116
糖尿病［例（%）］	12（11.5）	11（21.2）	1（1.9）	9.420	0.002
心血管疾病［例（%）］	19（18.3）	15（28.8）	4（7.7）	7.792	0.005
恶性高血压［例（%）］	6（5.8）	4（7.7）	2（3.8）	0.177	0.674
收缩压（mmHg）	128.0（118.0，140.0）	130.5（120.0，146.8）	124.0（115.0，133.8）	-2.266	0.023
舒张压（mmHg）	80.0（73.5，90.0）	82.0（75.3，94.3）	78.0（70.3，86.8）	-1.838	0.066
体重指数（kg/m²）	25.31±4.73	26.24±5.21	24.38±4.00	-2.183	0.031
24 h尿蛋白量（g）	1.27（0.59，4.21）	2.29（0.81，6.73）	0.92（0.46，1.63）	-3.485	<0.001
血清白蛋白（g/L）	41.50（37.53，44.48）	39.35（28.48，43.98）	42.90（39.50，45.48）	-3.053	0.002
血肌酐（μmol/L）	82.70（62.93，115.33）	111.50（71.65，148.73）	76.85（58.05，84.95）	-4.531	<0.001
eGFR［ml·min^-1·（1.73 m²）^-1］	99.07±34.09	63.54±35.10	112.37±20.74	6.480	<0.001
血尿酸（μmol/L）	376.85（312.50，478.43）	382.80（315.15，500.18）	355.75（308.73，468.75）	-0.982	0.326
甘油三酯（mmol/L）	1.66（1.07，2.60）	1.68（1.09，2.64）	1.55（1.06，2.45）	-0.897	0.370
血总胆固醇（mmol/L）	5.12（4.27，6.27）	5.38（4.22，7.32）	4.88（4.29，5.70）	-2.002	0.045
LDL⁃C（mmol/L）	3.07（2.27，3.93）	3.27（2.38，4.45）	2.95（2.05，3.67）	-1.577	0.115
血清IgA（g/L）	2.89（2.42，3.64）	3.02（2.38，3.62）	2.82（2.44，3.65）	-0.247	0.805
补体C3（g/L）	1.21（1.04，1.39）	1.21（1.08，1.32）	1.20（1.01，1.40）	-0.319	0.750
补体C4（g/L）	0.29（0.23，0.35）	0.31（0.25，0.38）	0.26（0.20，0.33）	-2.632	0.008
BNP（ng/L）	26.00（14.50，83.50）	29.50（16.75，85.00）	16.00（10.50，28.25）	-1.563	0.118
CK⁃MB（μg/L）	1.10（0.80，1.65）	1.10（0.80，1.90）	1.05（0.83，1.63）	-0.056	0.955
GDF15（ng/L）	825.60（556.84，1 428.15）	1 411.42（1 082.53，2 030.43）	560.05（479.45，703.80）	-8.790	<0.001
左心室质量指数（g/m²）	82.48（66.17，94.61）	86.61（75.18，105.50）	75.81（62.61，90.76）	-2.649	0.008
左心室射血分数（%）	66.00（63.00，68.00）	66.00（62.25，68.00）	66.00（63.00，68.00）	-0.814	0.415
肾脏病理
肾小球IgA沉积（1+/2+/3+/4+）［例（%）］	1（1.0）/29（27.9）/ 72（69.2）/2（1.9）	1（1.9）/18（34.6）/ 33（63.5）/0（0）	0（0）/11（21.2）/ 39（75.0）/2（3.8）	4.723	0.117
肾小球C3沉积（1+/2+/3+/4+）［例（%）］	6（5.0）/41（39.4）/ 48（46.2）/1（1.0）	5（9.0）/22（42.3）/ 20（38.5）/1（1.9）	1（1.0）/19（36.5）/ 28（53.8）/0（0）	5.032	0.239
牛津分型
M1	37（35.6）	21（40.4）	16（30.8）	1.049	0.306
E1	53（51.0）	25（48.1）	28（53.8）	0.346	0.556
S1	62（59.6）	29（55.8）	33（63.5）	0.639	0.424
T1/T2	25（24.0）/11（10.6）	17（32.7）/11（21.2）	8（15.4）/0（0）	20.122	<0.001
C1/C2	21（20.2）/7（6.7）	10（19.2）/7（13.5）	11（21.2）/0（0）	7.846	0.021
小动脉硬化病变（无/轻度/中重度）［例（%）］	16（15.0）/30（28.8）/ 58（55.8）	5（9.0）/13（25.0）/ 34（65.4）	11（21.0）/17（32.7）/ 24（46.2）	4.507	0.105
使用RASI［例（%）］	67（64.4）	33（63.5）	34（65.4）	0.042	0.838
使用糖皮质激素或免疫抑制剂［例（%）］	39（37.5）	25（48.1）	14（26.9）	4.964	0.026
随访时间（个月）	27.0（17.0，38.0）	27.0（15.5，39.5）	28.0（19.0，37.0）	-0.566	0.571
复合终点事件［例（%）］	14（13.5）	13（25.0）	1（1.9）	11.886	0.001

注：eGFR：估算肾小球滤过率；LDL⁃C：低密度脂蛋白胆固醇；BNP：B型利钠肽；CK⁃MB：肌酸激酶同工酶MB；GDF15：生长分化因子15；RASI：肾素⁃血管紧张素系统抑制剂；牛津分型：系膜细胞增生（M1>0.5），内皮细胞增生（E1：存在），肾小球节段性硬化或粘连（S1：存在），肾小管萎缩或间质纤维化（T1：26%～50%，T2>50%），新月体病变（C1：1%～25%，C2：26%～100%）；高GDF15组：GDF15水平（≥825.60 ng/L）；低GDF15组（<825.60 ng/L）；肾小球C3沉积的比较分析，是高GDF15组与低GDF15组中，0+、1+、2+、3+、4+等级分布比较；肾小管或间质纤维化（牛津分型T），是高GDF15组与低GDF15组中，T0、T1、T2等级分布比较；新月体病变（牛津分型C），是高GDF15组与低GDF15组中，C0、C1、C2等级分布比较；数据形式除已注明外，呈正态分布的计量资料采用x-±s形式表示，非正态分布的计量资料采用M（Q ₁，Q ₃）形式表示，计数资料以构成比形式表示；1 mmHg=0.133 kPa

2.血清GDF15与临床及病理指标的相关性：血清GDF15水平在IgAN患者与健康对照间差异无统计学意义［825.60（556.84，1 428.15）ng/L比802.42（606.46，940.93）ng/L，Z=-0.723，P=0.470］，见图2。

图2 IgAN患者与健康对照人群血清GDF15水平的比较

注：GDF15：生长分化因子15；IgAN：IgA肾病患者；Healthy：健康人群

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在104例IgAN患者中，血清GDF15水平与24 h尿蛋白量呈正相关（r=0.405，P<0.001），与eGFR呈负相关（r=-0.606，P<0.001），见图3。

图3 血清GDF15水平与24 h尿蛋白量和eGFR的相关性（Spearman相关分析，n=104）

注：A：血清GDF15水平与24 h尿蛋白量呈正相关；B：血清GDF15水平与eGFR呈负相关；GDF15：生长分化因子15；eGFR：估算肾小球滤过率

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以GDF15中位数825.60 ng/L作为临界值，将104例IgAN患者分为高GDF15组（≥825.60 ng/L，n=52）和低GDF15组（<825.60 ng/L，n=52）。临床特征比较显示，与低GDF15组相比，高GDF15组患者合并糖尿病（χ² =9.420，P=0.002）、CVD的比例更高（χ² =7.792，P=0.005），收缩压（Z=-2.266，P=0.023）、BMI（Z=-2.183，P=0.031）、24 h尿蛋白量（Z=-3.485， P<0.001）、血肌酐（Z=-4.531，P<0.001）、血总胆固醇（Z=-2.002，P=0.045）、补体C4（Z=-2.632，P=0.008）、左心室质量指数（Z=-2.649，P=0.008）水平更高，而血清白蛋白（Z=-3.053，P=0.002）、eGFR（Z=6.480，P<0.001）水平更低。高GDF15组中28.8%（15/52）患者合并CVD，其中3.8%（2/52）合并冠心病，3.8%（2/52）合并脑卒中，17.3%（9/52）合并左心室肥厚，1.9%（1/52）同时合并冠心病和脑卒中，1.9%（1/52）同时合并心力衰竭和左心室肥厚；低GDF15组中7.7%（4/52）患者合并CVD，其中1.9%（1/52）合并脑卒中，3.8%（2/52）合并左心室肥厚，1.9%（1/52）同时合并脑卒中和左心室肥厚。见表1。

病理上，伴肾小管萎缩或间质纤维化（T0、T1、T2总体比较，H=21.866，P<0.001）、新月体病变（C0、C1、C2总体比较，H=13.787，P=0.001）或小动脉硬化性病变（无、轻度、中重度总体比较，H=9.856，P=0.007）不同程度患者间血清GDF15水平差异有统计学意义（Z=-26.686，P=0.005）。与牛津分型C0 IgAN患者相比，伴有牛津分型T1［1 083.41 （660.85，1 718.44）ng/L比733.47（528.03，1 038.03）ng/L，Z=-17.326，P=0.042］或T2［1 900.46（1 491.09，2 589.34）ng/L比733.47（528.03，1 038.03）ng/L，Z=-42.933，P<0.001］病变IgAN患者血清GDF15水平更高，而伴有牛津分型T1与T2病变IgAN患者的血清GDF15水平间差异无统计学意义（Z=-25.607，P=0.057）。

与牛津分型C0或C1病变IgAN患者相比，伴牛津分型C2的IgAN患者血清GDF15水平更高［2 048.56（1 900.46，3 778.54）ng/L比791.14 （556.84，1 291.56）ng/L，Z=-42.926，P=0.001；2 048.56 （1 900.46，3 778.54）ng/L比824.96（481.04，1 298.99）ng/L，Z=-45.929，P=0.001］，而C0与C1病变IgAN患者血清GDF15水平间差异无统计学意义［791.14（556.84，1 291.56）ng/L比824.96（481.04， 1 298.99）ng/L，Z=3.003，P=1.000］。与无小动脉硬化病变IgAN患者相比，伴有中重度小动脉硬化病变IgAN患者血清GDF15水平更高［1 031.40 （607.15，1 669.50）ng/L比577.79 （348.44，924.86）ng/L，Z=-26.686，P=0.005］，而无小动脉硬化病变与轻度小动脉硬化病变［577.79（348.44，924.86）ng/L比797.64（556.46，1 398.67）ng/L，Z=-19.581，P=0.108］，以及轻度小动脉硬化病变与中重度小动脉硬化病变［797.64（556.46，1 398.67）ng/L比 1 031.40（607.15，1 669.50）ng/L，Z=-7.105，P=0.885］IgAN患者血清GDF15水平间差异均无统计学意义。牛津分型M0与M1［801.41（532.82，1 375.63）ng/L比953.09（698.86，1 489.99）ng/L］、E0与E1［843.16（552.47，1 491.09）ng/L比814.43 （560.05，1 403.64）ng/L］、S0与S1［924.94（551.16， 1 504.00）ng/L比818.79 （565.77，1 365.70）ng/L］IgAN患者血清GDF15水平间差异均无统计学意义（均P>0.05）。见图4。

图4 血清GDF15水平与IgAN病理严重程度的相关性

注：GDF15：生长分化因子15；A、B、C、D、E：为牛津分型，系膜细胞增生（M0≤0.5，M1>0.5），内皮细胞增生（E0：不存在，E1：存在），肾小球节段性硬化或粘连（S0：不存在，S1：存在），肾小管萎缩或间质纤维化（T1：<26%，T1：26%～50%，T2>50%），新月体病变（C0：无新月体，C1：1%～25%，C2：26%～100%）；F：小动脉硬化病变根据既往文献^[13]进行评分

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为了评估GDF15水平与其他临床和病理指标之间的独立关系。本研究将年龄和性别作为默认需纳入模型的因素，并将高GDF15组与低GDF15组患者临床和病理特征比较结果中差异显著（P<0.05）的特征变量纳入逐步多重线性回归模型。最终将糖尿病、CVD、收缩压、BMI、24 h尿蛋白量、血清白蛋白、eGFR、血总胆固醇、补体C4、左心室质量指数、牛津分型T、牛津分型C纳入多重线性回归分析。结果显示，血清GDF15水平与收缩压（B=29.453，95% CI 14.139～44.767，P<0.001）、血清白蛋白（B=-81.412，95% CI -113.084～-49.740，P<0.001）和eGFR（B=-9.797，95% CI -17.554～-2.040，P=0.014）独立相关，见表2。

表2 血清GDF15水平的相关因素分析（多重线性回归分析，n=104）

相关因素	B（95% CI）	P值	VIF
血清白蛋白（g/L）	-81.412（-113.084～-49.740）	<0.001	1.019
收缩压（mmHg）	29.453（14.139～44.767）	<0.001	1.121
eGFR	-9.797（-17.554～-2.040）	0.014	1.121

注：GDF15：生长分化因子15；eGFR：估算肾小球滤过率，单位为ml·min^-1·（1.73 m²）^-1；B：回归系数；CI：置信区间；VIF：方差膨胀因子；将年龄、性别、糖尿病、心血管疾病、收缩压、体重指数、24 h尿蛋白量、血清白蛋白、eGFR、血总胆固醇、补体C4、左心室质量指数、牛津分型T、牛津分型C、小动脉硬化病变纳入逐步多重线性回归分析；牛津分型：肾小管萎缩或间质纤维化（T1：26%～50%，T2>50%），新月体病变（C1:1%～25%，C2：26%～100%）； 1 mmHg=0.133 kPa

在治疗方面，高GDF15组在初始选择糖皮质激素或免疫抑制剂治疗的比例更多（Z=4.964，P=0.026），而在初始选择肾素⁃血管紧张素系统抑制剂治疗比例上两组间的差异无统计学意义（Z=0.042，P=0.838），见表1。

3.血清GDF15与IgAN患者心肾预后的相关性：患者的中位随访时间为27.0（17.0，38.0）个月，发生复合终点事件的比例为13.5%（14/104），高GDF15组发生终点事件的比例显著高于低GDF15组［25.0%（13/52）比1.9%（1/52），χ² =11.886，P=0.001］，其中高GDF15组发生心血管事件1例（心力衰竭住院），肾脏事件12例（eGFR较基线下降≥30% 10例，eGFR较基线下降≥30%和ESRD二者同步发生2例），低GDF15组发生肾脏事件1例（eGFR较基线下降≥30%），见表1。Kaplan⁃Meier生存分析也显示高GDF15组IgAN患者心肾预后显著差于低GDF15组（χ² =9.955，P=0.002），见图5。

图5 不同血清GDF15水平的两组IgAN患者生存比较

注：GDF15：生长分化因子15；低GDF15：GDF15水平<825.60 ng/L；高GDF15：GDF15水平≥825.60 ng/L（Kaplan⁃Meier生存分析）

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讨论

CKD与心血管事件的发生风险密切相关。与普通人群相比，随着CKD的进展，CKD患者心血管事件的发生率显著升高，CKD被认为是CVD发展的强危险因素之一^［14-15］。IgAN是全世界范围内最常见的原发性肾小球疾病，其发病人群主要是青少年。IgAN的临床表现除血尿、蛋白尿肾功能快速进展外，常并发高血压甚至恶性高血压以及脂代谢紊乱，部分患者肾脏病理可见严重肾小动脉硬化病变。长期进程中，IgAN常引发严重的CVD，具有较高的致残性和致死性，亟需引起重视。因此，在IgAN的临床实践及科学研究中，迫切需要寻找能够评估疾病严重程度以及预测心肾预后的生物标志物，从而更好地针对IgAN患者进行早期风险分层以改善总体预后。

GDF15可在多种细胞的应激状态下表达，包括心肌细胞、脂肪细胞、巨噬细胞、内皮细胞、血管平滑肌细胞和肿瘤细胞等^［16-17］。近年来的研究发现，GDF15通过与中枢胶质细胞源性神经营养因子家族α样受体结合，通过招募受体原癌基因酪氨酸激酶RET，进而可以诱导细胞外信号相关激酶、RAC⁃α 丝氨酸⁃苏氨酸⁃蛋白激酶和磷酸肌醇磷脂酶C的磷酸化，最终导致神经递质胆囊收缩素的释放，导致厌食等生理效应^［5，8］。但GDF15在中枢神经系统之外组织中的受体以及其介导的下游信号通路尚不明确。有研究在乳腺癌和胃癌细胞中发现，GDF15通过与表皮生长因子受体2结合，激活RAC⁃α丝氨酸⁃苏氨酸⁃蛋白激酶和细胞外信号相关激酶1/2信号通路，进而导致缺氧诱导因子1α蛋白表达，这可能促进了癌细胞的增殖和存活^［18］。也有研究发现GDF15通过与转化生长因子β受体Ⅰ和Ⅱ结合，可以抑制中性粒细胞的募集，或促进免疫耐受性树突状细胞形成，从而防止心脏移植中的同种免疫排斥反应^［19-20］。目前已观察到血清GDF15在多种急性和慢性疾病状态下呈高水平表达^{［5，21-22］}，但其在疾病进程中的具体作用机制仍有待进一步探索。本研究结果显示，GDF15与IgAN疾病严重程度密切相关。血清GDF15水平较高的患者在肾活检基线时具有更高比例的糖尿病和CVD病史，同时伴有更高的收缩压、BMI、24 h尿蛋白量、血肌酐、血总胆固醇、补体C4以及左心室质量指数，但血清白蛋白和eGFR更低。在肾组织病理方面，血清GDF15水平较高的患者，伴有肾小管萎缩和间质纤维化（牛津分型T1/2）和新月体（牛津分型C1/2）病变的比例更高。这些结果提示，在IgAN患者中，血清GDF15水平可能与疾病的严重程度密切相关。

本研究结果显示，血清GDF15水平与24 h尿蛋白量呈正相关，与eGFR呈负相关，这与既往研究结果一致^［23］。此外，我们还发现血清GDF15水平与肾小管萎缩或间质纤维化以及新月体病变的严重程度密切相关。值得注意的是，本研究发现，虽然高GDF15组与低GDF15组肾组织中小动脉硬化病变程度无明显差别，但与无小动脉硬化病变患者相比，中重度小动脉硬化病变患者血清GDF15水平更高。日本一项纳入了110例肾活检患者（包括IgAN、膜性肾病、糖尿病肾病等）的研究也提示，高水平血清GDF15与新月体形成、玻璃样变性和间质纤维化密切相关^［24］。Nair等^［25］发现，CKD人群中血液循环GDF15水平升高与肾小管间质GDF15 mRNA的高表达密切相关，血液循环GDF15水平与CKD疾病进展风险显著相关，是CKD患者肾脏预后的独立危险因素，提示循环GDF15可能参与了CKD的发生及发展。然而，近些年国内外通过单侧输尿管结扎模型小鼠的基础研究发现，肾组织中高表达的GDF15可能在改善肾脏纤维化方面具有一定作用^［26-28］。综上，我们推测血液循环中的GDF15和肾脏局部表达的GDF15可能在疾病的发生、发展及病程不同阶段中发挥了不同的作用，这一假设尚需进一步的机制研究来验证。

既往一项蛋白质组学研究发现，在心肌梗死患者中，血液循环中GDF15水平的升高不仅提示存在CKD的风险，还被认为是心脏长期预后的重要预测指标之一^［29］。一项纳入3 664例慢性肾功能不全患者的队列研究显示，血清中GDF15水平升高是CKD患者肾脏预后的重要影响因素之一^［30］。在收缩性心力衰竭合并CKD患者中，与血清B型利钠肽相比，血清GDF15水平与死亡、紧急心脏移植或心室辅助装置植入的不良结局的相关性更强^［31］。既往大量研究表明，在CKD患者中，血清GDF15水平升高与CKD进展、心血管事件、全因死亡和心血管死亡风险密切相关^{［9，32-33］}。此外，一项来自韩国的纳入了212例IgAN患者的研究表明，血清GDF15水平超过496.32 ng/L时，可预测患者两年内进展至ESRD，其敏感性和特异性分别为90.0%和72.9%^［23］。本研究以GDF15中位数825.60 ng/L作为临界值将IgAN患者分为高GDF15组和低GDF15组，同样发现血清GDF15水平高的IgAN患者心肾预后较差。提示血清GDF15升高可能对IgAN患者心肾不良预后具有一定的临床警示价值。

血清GDF15水平与心肾疾病的预后密切相关。目前研究认为肾内小动脉硬化病变与内皮细胞损伤密切相关，内皮功能障碍是CVD的早期标志，值得注意的是，在内皮损伤相关疾病的患者中，其循环中GDF15水平显著升高^{［7，22，34］}。基于此，我们推测合并小动脉硬化病变IgAN患者血清GDF15水平更高可能是内皮损伤后的一种应激反应，GDF15可能在血管内皮损伤后的修复过程中发挥重要作用，但其具体作用机制有待进一步探讨。

本研究存在一定局限性：首先，本研究是基于单中心的回顾性研究，且纳入的样本量有限，这可能限制了结果的普遍适用性，并可能增加了信息偏倚和混杂因素的影响。其次，本研究随访时间较短，未能充分观察疾病进展和心肾预后的长期变化。第三，本研究未能捕捉到GDF15水平随时间的动态变化，且回顾性研究无法揭示因果关系，GDF15与心肾预后的相关性还需进一步机制性研究验证。尽管如此，本研究聚焦于IgAN患者群体，强调了肾脏损伤与CVD之间的紧密关联，以及心肾间复杂相互作用机制对患者生存和ESRD进程的潜在威胁。本研究首次探索了GDF15在免疫性疾病IgAN中预测心肾预后的价值，为进一步揭示IgAN相关心肾共患病的病理生理机制提供了线索。本研究初步探索并验证了GDF15作为心肾预后生物标志物的潜力，希冀本研究结果及基于更大样本量的深入研究，能够为早期识别具有较高心肾并发症风险的IgAN患者提供帮助，从而为临床早期心肾干预治疗提供科学依据。

综上，本研究结果表明IgAN患者血清GDF15水平与24 h尿蛋白量呈正相关，与eGFR呈负相关。伴有肾小管萎缩或间质纤维化、新月体病变或中重度小动脉硬化性病变的患者，其血清GDF15水平更高，提示血清GDF15水平与IgAN疾病严重程度相关。血清GDF15水平升高可能提示IgAN患者心肾预后较差。

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原文顺序 | 文献年度倒序 | 文中引用次数倒序

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脚注

http://journal.yiigle.com/LinkIn.do?linkin_type=cma&DOI=10.3760/cma.j.cn441217-20240722-00736

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Received	Published
2024-07-22	2025-01-15
Issue Date
2025-03-20

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