I型Gaucher病合并膜增生性肾小球肾炎1例并文献复习

朱芯瑶; 霍坤芳; 罗冰; 罗芹; 陈剑泉; Zhu Xinyao; Huo Kunfang; Luo Bing; Luo Qin; Chen Jianquan

doi:10.3760/cma.j.cn441217-20240506-00501

中华肾脏病杂志 ›› 2025, Vol. 41 ›› Issue (2) : 134-137. DOI: 10.3760/cma.j.cn441217-20240506-00501

I型Gaucher病合并膜增生性肾小球肾炎1例并文献复习

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A case report and literature review of type Ⅰ Gaucher disease complicated with membranoproliferative glomerulonephritis

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摘要

戈谢病（Gaucher disease）为常染色体隐性遗传病，其合并膜增生性肾小球肾炎（membranoproliferative glomerulonephritis，MPGN）的病例报道较为罕见。本文介绍1例I型戈谢病合并MPGN的患者，以加深对该病的认识。对于腹胀、肝脾肿大、骨髓纤维化的患者，应考虑戈谢病的可能性，避免误诊误治。β⁃葡萄糖苷酶活性和基因突变检测以及相关组织病理学检查在戈谢病的诊断中具有重要意义。糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗方案可以改善患者预后。

Abstract

Gaucher disease is an autosomal recessive genetic disorder, with membranoproliferative glomerulonephritis (MPGN) being a rare complication. Here we present a case of type I Gaucher disease complicated with MPGN to improve the understanding of this disease. For patients presenting with abdominal distension, hepatosplenomegaly and myelofibrosis, Gaucher disease should be considered to avoid misdiagnosis and inappropriate treatment. The detection of β-glucosidase, genetic mutation analysis and histopathological examination can play crucial roles in the diagnosis of Gaucher disease. Treatment with glucocorticoids combination with immunosuppressants can improve patient's prognosis.

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朱芯瑶 , 霍坤芳 , 罗冰 , 罗芹 , 陈剑泉. I型Gaucher病合并膜增生性肾小球肾炎1例并文献复习[J]. 中华肾脏病杂志, 2025, 41(2): 134-137. DOI: 10.3760/cma.j.cn441217-20240506-00501.

Zhu Xinyao , Huo Kunfang , Luo Bing , Luo Qin , Chen Jianquan. A case report and literature review of type Ⅰ Gaucher disease complicated with membranoproliferative glomerulonephritis[J]. Chinese Journal of Nephrology, 2025, 41(2): 134-137. DOI: 10.3760/cma.j.cn441217-20240506-00501.

戈谢病（Gaucher disease）是一种由编码酸性β⁃葡萄糖苷酶的基因突变引起的疾病。基因突变导致缺乏酸性β⁃葡萄糖苷酶，引起葡糖脑苷脂贮积在各器官的单核⁃巨噬细胞系统中，形成戈谢细胞，表现为多系统的脂质沉积。该病常累及肝脏、脾脏、骨骼及中枢神经系统，并产生相应的临床表现^［1］。因其临床表现缺乏特异性，戈谢病容易被误诊或漏诊。本文报告1例I型戈谢病合并膜增生性肾小球肾炎（membranoproliferative glomerulonephritis，MPGN）的患者，通过分析其临床表现及诊疗经过、复习相关文献、总结诊治经验，以提高对该病的认识，促进早期诊断与有效治疗，预防各类并发症，改善患者预后。

患者，男，35岁，因“腹胀20余年，加重伴双下肢水肿、尿量减少1周”于2021年1月3日收入顺德区第五人民医院肾病内科。患者20年前无诱因自觉腹部饱胀不适就诊于当地某三甲医院，无心悸、发热、黄疸、黑便、关节肿痛等症状，诊断为“巨脾伴脾功能亢进”，并接受了“脾脏切除术”，术后腹胀症状改善不明显。患者无特殊个人史和家族史。1周前患者自觉腹胀加重，伴有双下肢水肿，尿量减少，每日尿量小于400 ml，无恶心、呕吐、腹痛、呼吸困难、血尿等症状。

入院查体：心率90次/min，血压130/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），贫血貌，矮小体型，营养状况中等，未见肝掌和蜘蛛痣，巩膜无黄染，双肺呼吸音清晰，心律整齐，腹部饱满，呈蛙状腹，左侧腹直肌外缘可见长约12 cm的手术瘢痕，未见腹壁静脉曲张。体检发现肝脏肿大，右锁骨中线肋缘下5 cm处及前正中线距剑突根部3 cm处可触及，质地韧，轻压痛，表面光滑无结节扪及。肝颈静脉回流征阴性，墨菲征阴性，未触及脾脏，腹部移动性浊音阳性。胸腰段联合侧凸畸形明显，双下肢呈中度“凹陷性”水肿。

实验室检查：血常规：白细胞计数15.68×10⁹/L，血红蛋白108 g/L，平均红细胞体积100.8 fl，血小板计数307×10⁹/L；网织红细胞百分比1.3%，血沉86 mm/h；尿常规：pH 6.0，尿隐血（3+），尿蛋白（4+），尿葡萄糖（+），尿胆红素（+），24 h尿蛋白量5.59 g；肝功能：总胆红素8.8 μmol/L，直接胆红素5.7 μmol/L，丙氨酸转氨酶28 U/L，谷草转氨酶64 U/L，γ⁃谷氨酰转肽酶324 U/L，碱性磷酸酶402 U/L，总蛋白46.8 g/L，血清白蛋白12.5 g/L，球蛋白42.9 g/L；肾功能：尿素氮17.33 mmol/L，血肌酐144 μmol/L，估算肾小球滤过率50.72 ml·min^-1·（1.73 m²）^-1；血脂：总胆固醇5.70 mmol/L，甘油三酯2.67 mmol/L，低密度脂蛋白3.96 mmol/L，高密度脂蛋白0.68 mmol/L；铁蛋白654.88 μg/L，转铁蛋白饱和度38.6%；补体C3为0.82 g/L（参考：0.80～1.85 g/L），补体C4为0.16 g/L（参考：0.20～0.40 g/L）；血糖、甲状腺功能、抗核抗体谱、抗磷脂酶A2受体抗体、肝炎标志物及自身免疫性肝炎等指标均阴性；外周血β⁃葡萄糖苷酶活性1.95 nmol·h^-1·mg^-1（比色法，正常范围：>6.8 nmol·h^-1·mg^-1，广州金域医学检验中心）；戈谢病基因葡糖脑苷酯酶（glucocerebrosidase，GBA）测序：1q22 NM_001005741.2 Exon11 c.1448T>C，p.Leu483Pro，纯合，致病性，为错义突变。

肾脏病理检查：在15个肾小球中，有3个呈球性硬化，2个为节段性硬化，未见新月体形成。其余肾小球的系膜细胞和基质出现中至重度弥漫性增生，伴局灶毛细血管内细胞增生，高碘酸六胺银染色显示系膜基质插入和双轨征形成，肾小球系膜区及毛细血管袢腔内有皱纹纸样的戈谢细胞。Masson染色提示重度肾小管萎缩及肾间质纤维化。刚果红染色阴性。免疫荧光示IgG、IgA、IgM、C3和C1q在毛细血管袢及系膜区呈颗粒状表达，IgG1亚型、kappa和lambda均未见单克隆优势表达。免疫组化CD68染色结果显示毛细血管袢腔内单核细胞、巨噬细胞阳性。电子显微镜检查发现，肾小球上皮下、内皮下和系膜区有电子致密物沉积，电子致密物内未见亚结构，肾小球毛细血管袢腔内可见单核、巨噬细胞及直径约60～80 nm扭曲排列的微管状结构。病理诊断：（1）MPGN；（2）肾组织内散布皱纹纸样组织细胞，为戈谢细胞。见图1。

图1 患者肾脏病理检查结果

注：A：PASM染色显示肾小球基底膜增厚，有节段性系膜插入及双轨征形成；B：PAS染色显示毛细血管袢腔内戈谢细胞（红色箭头示皱纹纸样戈谢细胞）；C：免疫组化见毛细血管袢腔内CD68阳性表达的单核、巨噬细胞；D、E：电镜下可见节段性插入的系膜基质，并可见系膜区及内皮下电子致密物沉积；F：毛细血管袢腔内皱纹纸样结构，高倍镜下示60～80 nm扭曲排列的微管状结构

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骨髓病理检查：涂片显示增生活跃骨髓象，NAP染色结果显示阳性率71%，积分170分，未见戈谢细胞，JAK2⁃V617F基因突变检测结果为阴性。骨髓活检结果显示骨髓纤维化（骨髓纤维化3级、胶原纤维2级、骨化0级）。

双肾B超：双肾大小正常，皮髓质分界不清，包膜完整。CT提示肝脏体积弥漫性增大，脾脏缺如，腹腔内存在大量积液。胸腰椎各椎体骨质密度不均，部分椎体散在斑片状骨质破坏，部分椎体呈双凹形或楔形改变。双侧股骨X线提示骨质密度减低，中下段对称性增宽，似“啤酒瓶”样改变，见图2。

图2 患者X线检查结果

注：A：X线平片提示双股骨远端膨胀性改变，外形烧瓶状，骨皮质变薄，骨髓腔密度不均匀，双股骨干骺端密度减低；B：脊椎骨质密度不均，部分椎体散在斑片状骨质破坏，呈双凹形或楔形改变

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诊疗经过：本例患者14岁时就因“巨脾伴功能亢进”切除脾脏，病后一直以“肝硬化腹水形成”进行治疗。辅助检查显示肝炎标志物和自身免疫性肝炎抗体谱均为阴性，肝酶和凝血功能相对较好，多次肝脏B超和CT检查均提示肝脏弥漫性体积增大，体查未见肝掌、蜘蛛痣，无法支持肝硬化的诊断。另外，患者入院后行骨髓病理学检查，多部位骨髓穿刺取出少量骨髓液，骨髓涂片未见戈谢细胞，也未见幼稚细胞，从而排除骨髓增生异常综合征、白血病等血液疾病的可能性。骨髓活检示骨髓纤维化。进一步X线检查提示双侧股骨中下段对称性增宽，似“啤酒瓶”样改变。肾脏病理检查发现散布皱纹纸样戈谢细胞，从而找到诊断的线索。外周血化验显示β⁃葡萄糖苷酶活性降低至正常值的30%以下，符合戈谢病诊断标准^［2］。

临床诊断：（1）MPGN（Ⅰ型），肾病综合征，慢性肾脏病2期；（2）Ⅰ型戈谢病，骨髓纤维化，肝脏髓外造血，非肝硬化性门静脉高压征并腹水形成；脾脏切除术后。

治疗：初始治疗使用泼尼松30 mg/d，霉酚酸酯0.5 g，2次/d，口服诱导缓解治疗。2个月后交替减量维持治疗，即泼尼松每4周减5 mg，霉酚酸酯每4周减0.25 g，最后以泼尼松10 mg，霉酚酸酯0.5 g各1次/d维持治疗。同时，对症治疗，治疗方式包括腹腔穿刺引流、营养支持、护肝、利尿及抗凝治疗等。每个月复查24 h尿蛋白和血清白蛋白水平变化。家属因经济原因，放弃伊米苷酶替代治疗。

调整治疗方案后，患者症状逐渐改善。在随访的9个月内，患者24 h尿蛋白水平持续下降，血清白蛋白水平逐渐升高。在随访的第4个月，患者无需再行穿刺引流以缓解腹水压力，复查CT提示仅肝周少量积液，较前明显减少。见图3。

图3 患者随访主要指标变化

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文献检索资料：以“戈谢病”和“肾脏损伤”为关键词，应用万方医学网检索历年所有文献，未见有类似病例报道；以“Gaucher disease”和“kidney injury”为关键词，应用Pubmed数据库检索公开发表的历年文献，Halevil等^［3］报道了1例同时合并戈谢病和MPGN的6岁患儿，经激素联合免疫抑制剂治疗后，患儿症状得到控制。

讨论戈谢病是常见的溶酶体贮积病之一，目前在我国尚无确切流行病学资料。该病多为散发病例，且容易合并非肝硬化性门静脉高压症和腹水形成。其发病机制尚未明确，可能与肝脾髓外造血、门脉或脾脏血流增多及流速增快、窦周间隙部分阻塞或纤维化、门静脉脾静脉及其分支血栓形成以及血液回流障碍等因素相关。尤其在脾脏切除后，门静脉压力增加和腹水形成更加明显^［4］。在骨髓病理组织中寻找戈谢细胞是诊断戈谢病最直接的途径，但该方法的阳性率并不高，据报道仅为30%^［5］。该方法较低的阳性率也与骨髓穿刺的部位和实验技术人员检查水平有关，此外，临床医师对戈谢病的认知不足，极易造成误诊和误治。这与焦洋等^［6］报道的1例戈谢病诊断过程具有相似性，患者幼年出现不明原因的脾大，虽然经脾脏切除仍未能明确病因，且体查肝大明显，本病例最终通过β⁃葡萄糖苷酶活性检测及骨髓病理检查证实为戈谢病。Halevil等^［3］报道的1例6岁患儿同时合并有戈谢病和MPGN，作者对这两种疾病提出了是巧合还是因果关系的假设。所不同的是，本例患者通过肾脏病理检查明确找到戈谢细胞。

临床上，戈谢病分为3个亚型，Ⅰ型最为常见，多见于成人，主要特点是不累及中枢神经系统，预后相对较好。Ⅱ型和Ⅲ型存在神经系统受损表现，预后不佳，患者多于儿童或青春期死亡。本例患者起病隐匿，进展缓慢，诊治期间未发现明显神经系统缺失症状或认知障碍，符合戈谢病Ⅰ型特征。戈谢病常有家族遗传病史，致病基因GBA通常定位在染色体1q21，以c.1448T>C（L444P）突变最为常见^［7］。本患者基因测序示GBA 1q22 NM_001005741.2 Exon11 c.1448T>C，p.Leu483Pro，纯合，致病性。因患者父母拒绝进行GBA基因测序，无法绘制家族基因图谱。

MPGN的典型病理特征为系膜组织增生插入肾小球基底膜，导致基底膜呈现“双轨征”样改变，且肾小球毛细血管袢出现分叶状结构。Nakano等^［8］基于免疫荧光结果将MPGN为两种类型，即免疫复合物介导型和补体介导型。前者由肾小球内免疫复合物沉积所致，常见病因包括慢性感染、自身免疫性疾病、单克隆免疫球蛋白沉积病等；后者则是由于补体替代途径异常所致，相关疾病包括致密物沉积病、C3肾小球肾炎等。戈谢病肾脏受累的确切机制尚不清楚，但戈谢细胞对肾脏组织的直接浸润引起的炎性反应是发病的最根本因素。在此过程中，肾脏损伤可能既有免疫复合物介导的损伤，又有补体介导性的损伤。

利用基因工程合成的β⁃葡萄糖苷酶（伊米苷酶）进行酶替代治疗是目前治疗戈谢病较为有效的方法，尤其适用于Ⅰ型患者。陆海燕等^［9］报告了6例戈谢病患儿应用酶替代治疗的临床情况，结果表明，酶替代治疗可以有效改善患者的临床症状，包括肝脾回缩、血常规改善、体格发育速度加快，使其体格发育达到同期健康患儿相当的水平，最终改善患儿的生存质量。该研究还发现，越早行酶替代治疗，效果越好。根据改善全球肾脏病预后组织指南^［10］推荐，针对成人和儿童特发性MPGN患者，若临床表现为肾病综合征和进行性肾功能减退，推荐进行初始治疗，治疗方案包括隔日或每日小剂量糖皮质激素联合口服环磷酰胺、霉酚酸酯或利妥昔单抗，疗程不少于6个月。针对本例患者，我们选用中等量糖皮质激素联合霉酚酸酯的治疗方案，治疗持续时间约1.5～2年，结果显示患者24 h尿蛋白减少，血清白蛋白升高，肾功能改善，且未见不良反应。这表明该治疗方案在短期内取得了良好效果，但其临床远期疗效尚需进一步观察。

总之，对于临床表现为腹胀、肝脾肿大、骨髓纤维化的患者，应高度怀疑戈谢病的可能，避免误诊误治。需尽早完善骨髓细胞学和酶学检查，并在必要时进行基因突变检测，帮助明确诊断。MPGN是戈谢病患者的一种较少见的并发症，该并发症的发生可能是由于免疫复合物或补体介导的肾小球毛细血管壁重构所致。糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗可改善患者的肾脏预后。

参考文献

原文顺序 | 文献年度倒序 | 文中引用次数倒序

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脚注

http://journal.yiigle.com/LinkIn.do?linkin_type=cma&DOI=10.3760/cma.j.cn441217-20240506-00501

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所有作者均声明不存在利益冲突

作者贡献声明

朱芯瑶：临床资料统计、分析，文章撰写；霍坤芳：临床资料收集，统计；罗冰、罗芹：图像的采集与分析；陈剑泉：课题设计、实施

致谢

承广州金域医学检验中心电镜室王林、吕占武、陈丹老师给予的帮助，谨致谢忱

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Received	Published
2024-05-06	2025-02-15
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2025-03-21

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