无动力性骨病合并尿毒症瘤样钙质沉着症2例及文献复习

陈娜, 徐甜, 刘宏, 田娜, 张晓良

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中华肾脏病杂志 ›› 2024, Vol. 40 ›› Issue (9) : 741-745. DOI: 10.3760/cma.j.cn441217-20231204-01205
病例报告

无动力性骨病合并尿毒症瘤样钙质沉着症2例及文献复习

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Adynamic bone disease complicated with uraemic tumoral calcinosis: two cases and literature review

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摘要

无动力性骨病(adynamic bone disease, ABD)是慢性肾脏病-矿物质与骨异常的常见类型,其特点是骨转运和骨重塑降低,临床上低甲状旁腺素(parathyroid hormone,PTH)血症是其重要特征。瘤样钙质沉着症(tumoral calcinosis, TC) 是一种表现为软组织和关节周围结构广泛钙化的罕见良性病变,但其确切发病机制尚不清楚。尿毒症瘤样钙质沉着症(uraemic tumoral calcinosis,UTC)在透析患者中虽然发生率较低,但对患者的生活质量、预后会带来严重的不利影响。该文报道了2例ABD合并UTC患者,其中1例患者TC累及双手、双足、双肩胛骨、胸锁关节、髂骨、股骨头、骶尾部,另1例患者TC累及左肩。经重组人PTH特立帕肽注射液皮下注射、硫代硫酸钠静滴、降磷、充分透析等治疗,患者好转。

Abstract

Adynamic bone disease (ABD) is a common type of chronic kidney disease-mineral and bone disorder (CKD-MBD). It is characterized by decreased bone transport and bone remodeling. Clinically, low parathyroid hormone (PTH) is an important feature of ABD. Tumoral calcinosis (TC) is a rare benign lesion characterized by extensive calcification of soft tissue and periarticular structures, but its exact pathogenesis is still unclear. Although the incidence of uremic tumoral calcinosis (UTC) in dialysis patients is low, it has a serious adverse impact on the quality of life and prognosis of patients. This paper reports two patients with ABD complicated with UTC. One patient had TC involving both hands, both feet, both scapulae, sternoclavicular joint, ilium, femoral head and sacrococcygeal region, and the other patient had TC involving the left shoulder. After treatment with recombinant human PTH teriparatide injection, sodium thiosulfate, phosphorus reduction, and full dialysis, the patients' condition improved.

关键词

特立帕肽 / 尿毒症 / 甲状旁腺素 / 钙质沉着症 / 无动力性骨病 / 瘤样钙质沉着症

Key words

Teriparatide / Uremia / Parathyroid hormone / Calcinosis / Adynamic bone disease / Tumoral calcinosis

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陈娜 , 徐甜 , 刘宏 , 田娜 , 张晓良. 无动力性骨病合并尿毒症瘤样钙质沉着症2例及文献复习[J]. 中华肾脏病杂志, 2024, 40(9): 741-745. DOI: 10.3760/cma.j.cn441217-20231204-01205.
Chen Na , Xu Tian , Liu Hong , Tian Na , Zhang Xiaoliang. Adynamic bone disease complicated with uraemic tumoral calcinosis: two cases and literature review[J]. Chinese Journal of Nephrology, 2024, 40(9): 741-745. DOI: 10.3760/cma.j.cn441217-20231204-01205.
病例1 男性,44岁,因“规律透析8年,皮下包块2年余”入院。患者8年前外院确诊“慢性肾脏病5期”,予持续不卧床腹膜透析治疗。3年前因腹膜透析相关性腹膜炎改为维持性血液透析治疗。患者病程中近8年长期口服骨化三醇,全段甲状旁腺素(intact parathyroid hormone, iPTH)水平波动于200~400 ng/L,血钙波动于2.2 mmol/L左右,血磷波动于1.56~1.82 mmol/L。2年前全身多处先后出现直径2~5 cm大小不等的质韧肿块,主要累及双肩、双侧髋关节、骶尾部,伴活动后疼痛,进而出现骶尾部皮肤破溃,破溃处流出少量白色沙样物质,无脓血,外院考虑软组织钙化,遂停用骨化三醇,改用西那卡塞25 mg qd治疗,iPTH水平波动于100 ng/L左右。1年前(2022年10月)患者因反复高热、伴有双肩关节疼痛不适,至外院就诊,诊断“皮肤感染性窦道、抗中性粒细胞胞质抗体(antineutrophil cytoplasmic antibody, ANCA)相关性血管炎”,予万古霉素、利奈唑胺抗感染治疗半月左右,体温正常;针对ANCA相关性血管炎予以泼尼松30 mg qd治疗,逐渐减量,目前口服甲泼尼龙片8 mg qd维持。患者因乏力伴双髋部及双肩部疼痛,双肩、双髋关节质韧肿块,2022年11月起当地医院予“硫代硫酸钠”治疗,每次6.4~9.6 g,每周3次,透析结束前30 min静脉滴注,硫代硫酸钠总剂量384 g左右。全身多发软组织钙化无明显缓解,于2023年9月25日来我院就诊,为进一步诊治收入院。
既往有“高血压”病史8年。个人史、婚育、家族史无特殊。入院查体:T 36.3 ℃,P 91次/min,R 19次/min,BP 161/100 mmHg。双肩部各可触及一包块,质韧、直径均约4 cm,局部无压痛、皮温正常。右髋部触及质韧、直径约5 cm包块、局部无压痛、皮温正常;双足、双手稍肿胀,局部皮温正常,表面可见少量皮疹;骶尾部见皮肤破溃,压之有白色分泌物流出,局部无明显疼痛。入院完善相关检查:血红蛋白量96 g/L↓(正常值:115~150 g/L);中性粒细胞比率93.3%↑(正常值:40%~75%);红细胞沉降率106.86 mm/h↑(正常值:0~15 mm/h),降钙素原3.13 μg/L↑,超敏C反应蛋白 131 mg/L↑(正常值:0~3.0 mg/L);钙 2.00 mmol/L↓(正常值:2.11~2.52 mmol/L);血磷 1.52 mmol/L(正常值:0.85~1.51 mmol/L)↑;iPTH 17.98 ng/L(正常值:12~88 ng/L);β2微球蛋白>48.0 mg/L↑(正常值:1.0~2.3 mg/L);ANCA⁃胞质型:阳性(+);抗蛋白酶3抗体IgG>1200.00 RU/ml↑(正常值:0~20 RU/ml);骨碱性磷酸酶8.94 μg/L(化学发光法检测,正常值:成年男性20.1≤μg/L);抗酒石酸酸性磷酸酶5b(tartrate resistant acid phosphatase⁃5b,TRAP⁃5b)2.58 U/L(正常值:成年男性≤4.82 U/L)。四肢X线检查发现双手、双侧腕关节软组织内团状高密度影,双足可见不规则的团状高密度影,见图1。胸部CT平扫示双侧肋骨下团状钙化影,见图2。肩关节、骨盆三维CT重建见肩关节周围软组织多发钙化,骨盆周围软组织多发钙化,见图3。全身ECT骨显像见双上臂、双侧肩背部皮下、骨盆周围、双侧大腿皮下见多发团块状钙化影,可见不均匀性放射性摄取增高影;胸部断层扫描见双侧肩关节区、双侧背部多发异常放射性浓聚影;盆腔、下肢断层扫描见骨盆周围、双侧大腿皮下见多发团块状钙化影,可见不均匀性放射性摄取增高影。骨密度检测提示骨质疏松。进一步完善皮肤活检提示皮下组织内见大量钙盐沉积,见图4
图1 四肢X线软组织钙化影像学表现
注:A、B:双手、双侧腕关节软组织内团状高密度影;C、D:双足可见不规则的团状高密度影

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图2 胸部CT平扫示双侧肋骨下团状钙化影

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图3 肩关节、骨盆三维CT重建
注:A:肩关节周围软组织多发钙化;B:骨盆周围软组织多发钙化

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图4 皮肤活检病理
注:A:皮下组织内可见大量紫蓝色不规则颗粒沉积(HE染色 ×400);B:皮下组织内深砖红色颗粒沉积(茜素红染色 ×400);C:皮下组织内见大量黑色颗粒沉积(Von kossa染色 ×400)

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诊断和治疗:患者中年男性,腹膜透析 5年,血液透析3年,有长期骨化三醇用药史,iPTH偏低;临床表现乏力、关节痛、全身多处可触及质韧包块,实验室检查示高磷血症、低iPTH、骨碱性磷酸酶水平低、抗蛋白酶3抗体滴度明显升高。影像学示全身多发软组织钙化、全身大中小血管钙化不明显,骨质疏松。皮肤活检示皮下组织内钙盐沉积。该患者虽未行骨活检,但低iPTH联合低水平骨碱性磷酸酶,诊断考虑为无动力性骨病(adynamic bone disease, ABD)、尿毒症瘤样钙质沉着症(uraemic tumoral calcinosis,UTC)。治疗上暂停西那卡塞口服、加用重组人PTH特立帕肽注射液20 μg每日1次皮下注射治疗ABD、硫代硫酸钠 3.2 g/d治疗钙化(具体使用方法参考“中大方案”1,因病例1在治疗过程中曾尝试逐渐每日增加硫代硫酸钠剂量0.64 g,但患者因胃肠道反应不耐受,遂继续使用当前剂量,2周为1个疗程);其余给予纠正贫血、降磷、充分透析等治疗。另外患者虽然抗蛋白酶3抗体IgG滴度很高,但暂无累及其他脏器表现,考虑患者合并骶尾部皮肤感染,免疫力低下,继续甲泼尼龙片8 mg/d治疗ANCA相关血管炎。1个月后患者骨痛症状较前减轻,四肢乏力明显好转,复查iPTH(110.00 ng/L)较前升高,骨碱性磷酸酶(12.0 μg/L)较前轻度升高,钙磷水平基本正常。
病例2 患者女性,51岁,2014年诊断为慢性肾脏病5期,开始血液透析治疗,于2019年初查iPTH>4 000ng/L,行甲状旁腺切除术,术后1年iPTH长期<10 ng/L,长期口服骨化三醇及钙片,2020年1月出现左侧肩部疼痛,可触及包块,伴有左肩关节活动障碍,明确为左肩软组织钙化,于2020年8月来我院就诊,血液学检查提示:钙2.42 mmol/L,磷1.56 mmol/L↑,iPTH 2.0 ng/L↓,骨碱性磷酸酶 6.59 μg/L↓。影像学示左肩关节软组织钙化、骨质疏松。临床诊断为ABD合并瘤样钙质沉着症(tumoral calcinosis, TC),加用特立帕肽 20 μg qd皮下注射,其余予降磷、充分透析等治疗,2个月后患者关节疼痛缓解,半年后复查肩部转移性钙化明显减少,见图5
图5 病例2使用特立帕肽治疗无动力性骨病合并瘤样钙质
注:A:治疗前左肩关节周围软组织多发钙化;B:治疗后半年左肩关节周围软组织多发钙化明显减少沉着症患者前后对比

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讨论 ABD是肾性骨营养不良的一种常见类型,其特点是骨转运和骨重塑降低,骨活检显示成骨细胞和破骨细胞数目减少和活性降低,骨形成率显著下降2。iPTH是终末期肾脏病患者骨骼重建及骨转运的主要决定因子3,因此临床上低iPTH血症是ABD的重要特征4。ABD的危险因素包括老年人、糖尿病、高钙负荷、维生素D过量、甲状旁腺功能亢进过度治疗、iPTH水平低、甲状旁腺切除术、全身炎症、拟钙剂和双膦酸盐的使用等5。病例1既往长期口服骨化三醇、西那卡塞等药物使iPTH的合成和分泌被过度抑制,入院时iPTH仅17 ng/L,骨碱性磷酸酶仅8.94 μg/L。虽然我们无法进行骨活检,但有研究显示骨碱性磷酸酶<20 μg/L联合iPTH<150 ng/L,诊断ABD的敏感性为80%,特异性为100%6。因此临床诊断为ABD。对于ABD的治疗包括使用非含钙的磷结合剂、停止或减少活性维生素D药物的使用、低钙透析、使用骨刺激剂重组人PTH特立帕肽等。
TC是一种表现为软组织和关节周围结构广泛钙化的罕见良性病变,分为原发性和继发性两种形式7。慢性肾病是TC继发型的主要原因8,据报道腹膜透析患者TC的发生率约为1.6%9,血液透析患者TC的发生率为0.5%~3.0%10。虽然TC发生的确切机制尚不清楚,但其危险因素包括高钙血症、高磷血症、钙⁃磷酸盐产物增加、甲状旁腺功能亢进、使用含钙磷结合剂和活性维生素D等11。临床表现为与关节周围钙质沉着有关的多发性或孤立性肿胀,进而引起关节不适、疼痛和关节运动受限,经皮肤可以流出钙化或乳白色物质;通常发生在肘部、肩、膝关节、臀部、股骨、髋部、胸部等大关节部位。关于TC的诊断主要是基于患者的临床症状、相关影像学和病理学结果。影像学检查评估在诊断中起关键作用。平片和CT断层扫描可发现关节周围皮下组织的大量钙化,且有助于确定病变的范围。全身骨扫描在检测多个病变、新病变形成、骨髓受累和监测治疗方面也具有重要价值。本文中病例1软组织钙化累及双手、双足、双肩胛骨、胸锁关节、髂骨、股骨头、骶尾部;病例2累及左肩。
UTC常与继发性甲状旁腺亢进症(secondary hyperparathyroidism,SHPT)同时发生,但近年来在ABD或骨软化骨病中,软组织钙化发生的报道越来越多。国外有学者报道1例血液透析23年的患者,每周进行3次血液透析,每次3.5 h,曾长期口服骨化三醇或阿法骨化醇,长期口服含铝磷结合剂,临床查体见双侧髋关节周围有巨大的不规则肿块,考虑为UTC,同时实验室检查提示高钙血症(Ca 2.7 mmol/L,正常值:2.11~2.52 mmol/L)、高磷血症(P 1.9 mmol/L,正常值:0.80~1.45 mmol/L)、低碱性磷酸酶(碱性磷酸酶 60 IU/L,正常值:60~150 IU/L)、iPTH(21 ng/L,正常值:10~65 ng/L),作者对患者进行了骨活检明确诊断为ABD12。关于高PTH及低PTH导致的UTC的具体机制目前仍不明确,对于高PTH的患者,通常伴随着钙磷代谢异常,使得钙磷乘积增加,同时也增加了骨骼以外部位(如血管和软组织)钙沉积的发生风险7
关于UTC的治疗尚没有统一的标准,目前的临床治疗措施包括限磷饮食、使用拟钙剂、非钙磷结合剂、使用低钙透析液、高通量血液透析、甲状旁腺切除术、肾移植和使用硫代硫酸钠,对于保守治疗无效的病例可选择手术切除钙化肿块13。在这些治疗措施中,有研究报道,甲状旁腺切除术是缓解SHPT患者UTC的有效方法14,UTC的缩小可能与iPTH水平的突然下降、随后骨吸收减少和骨形成增加有关15。但是也有学者报道,UTC患者在甲状旁腺切除术治疗后有不同的结果,他们通过对患者进行基因检测,推测在甲状旁腺切除术后,骨形态发生蛋白4突变基因被激活,阻断了UTC的形成,导致血管壁磷酸钙沉积,发生微血管钙化16。而对于低水平iPTH的UTC患者,碳酸镧或西维拉姆联合硫代硫酸钠被认为是合理的治疗方法14
特立帕肽具有类似于内源性PTH的药理活性,可影响钙和磷的稳态,通常用于治疗绝经后、骨折风险高危患者的骨质疏松症。特立帕肽具有增加成骨细胞和破骨细胞活性的能力,进而促进骨的形成。基于此,有多个文献报道了特立帕肽治疗ABD,但有关特拉帕肽治疗ABD的临床效果,各文献报道不一。Cejka等17给予7例ABD患者特立帕肽20 μg qd治疗6个月,发现特立帕肽显著增加了腰椎骨密度,但股骨颈骨密度、骨转换标志物或冠状动脉钙化没有改变。Mitsopoulos等18对8例经活检证实为ABD的透析患者,每周使用3次特立帕肽20 μg,连续16个月,发现脊柱或髋关节骨密度没有显著改善。本文病例2也是特立帕肽治疗ABD合并TC的成功案例,但是病例1患者因治疗时间短,目前仍在治疗观察中。因此特立帕肽对ABD合并TC患者的疗效需要进一步观察。另外对于部分ABD患者,由于骨形成水平低,本身就会发生高钙血症。由于特立帕肽会影响钙磷的水平,在使用特立帕肽的过程中,很多研究者会担心患者出现高钙血症,因此需要关注血钙水平。Peugh等2报道了1例使用特立帕肽治疗伴有高钙血症的ABD患者,给药方案为初始予以特立帕肽20 μg注射,每周3次皮下注射,在1个月内剂量增加到每天20 μg皮下注射,在特立帕肽使用近1年期间,患者血钙、血磷水平明显降低,因此高钙血症并不是特立帕肽使用的绝对禁忌,但需要密切关注患者的血钙水平。本文为国内首次报道特立帕肽治疗ABD合并TC患者,在治疗ABD合并左肩关节转移性钙化的病例2中证实有效,但病例1属于肾性骨病晚期,存在多个部位的软组织钙化且合并ANCA相关性血管炎,病程中反复皮肤感染、病情复杂,预后可能欠佳,目前仍在治疗观察中,期待特立帕肽能改善症状,提高患者生活质量。
UTC虽然发生率低,特别是ABD患者发生TC更少见,但是其一旦发生,对患者的生活质量、预后等方面会带来严重不利影响,因此需要更多临床医师关注,并结合患者的病史、X线、CT、全身骨扫描、皮肤活检等检测手段,做出早期诊断,同时结合患者自身,尽早启动有效的个体化综合治疗来改善患者的预后。特立帕肽已经被多个文献证实可以改善ABD患者骨代谢水平,提高患者骨密度,关于其对临床预后的影响,包括使用的最佳剂量,使用的持续时间,对骨密度、骨折、软组织钙化、血管钙化、血管事件和全因死亡率等的影响,需要临床进一步观察。

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脚注

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