合并范科尼综合征的肾小管间质性肾炎-葡萄膜炎综合征1例并文献复习

胥莹, 张鑫钰, 王庆莲, 甄军晖, 刘翔

PDF(2070 KB)
中华肾脏病杂志
中华肾脏病杂志 ›› 2024, Vol. 40 ›› Issue (1) : 56-60. DOI: 10.3760/cma.j.cn441217-20230518-00521
病例报告

合并范科尼综合征的肾小管间质性肾炎-葡萄膜炎综合征1例并文献复习

作者信息 +

A case of tubulointerstitial nephritis and uveitis syndrome complicated with Fanconi syndrome and literature review

Author information +
History +

摘要

临床上诊断为肾小管间质性肾炎-葡萄膜炎（tubulointerstitial nephritis and uveitis，TINU）综合征合并范科尼综合征（Fanconi syndrome）的病例较为罕见。该文报道1例47岁女性患者以低钾血症、低磷血症、低尿酸血症、肾脏损害为首发症状，随后出现葡萄膜炎的TINU综合征病例。血清学检测表明该患者同时符合范科尼综合征的诊断标准。肾组织病理证实为肾小管-间质损伤，表现为间质性肾炎伴急性肾小管损伤。眼科检查证实存在右眼虹膜炎。排除其他原发病，该患者诊断为合并范科尼综合征的TINU综合征。给予糖皮质激素治疗后，患者眼部症状、肾功能损害及电解质紊乱等显著改善。

Abstract

The clinical diagnosis of tubulointerstitial nephritis and uveitis (TINU) syndrome combined with Fanconi syndrome is relatively rare. The paper reports a 47-year-old female patient of TINU syndrome with hypokalemia, hypophosphatemia, hypouricemia and renal impairment as initial symptoms followed by uveitis. Serological tests showed that the patient also met the diagnostic criteria of Fanconi syndrome. Renal tissue pathology confirmed tubular interstitial injury, manifested as interstitial nephritis with acute tubular injury. Ophthalmic examination confirmed iritis in the right eye. After excluding other primary diseases, the patient was diagnosed as TINU syndrome with Fanconi syndrome. After glucocorticoid therapy, ocular symptoms, renal impairment and electrolyte disturbance were significantly improved.

关键词

肾炎，间质性 / 葡萄膜炎 / 范科尼综合征 / 肾小管间质性肾炎-葡萄膜炎综合征

Key words

Nephritis, interstitial / Uveitis / Fanconi syndrome / Tubulointerstitial nephritis and uveitis syndrome

引用本文

EndNote

Ris (Procite)

Bibtex

导出引用
胥莹 , 张鑫钰 , 王庆莲 , 甄军晖 , 刘翔. 合并范科尼综合征的肾小管间质性肾炎-葡萄膜炎综合征1例并文献复习[J]. 中华肾脏病杂志, 2024, 40(1): 56-60. DOI: 10.3760/cma.j.cn441217-20230518-00521.
Xu Ying , Zhang Xinyu , Wang Qinglian , Zhen Junhui , Liu Xiang. A case of tubulointerstitial nephritis and uveitis syndrome complicated with Fanconi syndrome and literature review[J]. Chinese Journal of Nephrology, 2024, 40(1): 56-60. DOI: 10.3760/cma.j.cn441217-20230518-00521.
肾小管间质性肾炎-葡萄膜炎（tubulointerstitial nephritis and uveitis，TINU）综合征是一种罕见疾病，近40年来大约有200例诊断为TINU综合征的患者［1］，同时合并范科尼综合征则更为少见。本文报告1例合并范科尼综合征的TINU病例。
患者女，47岁，因“间歇性食欲欠佳4个月，加重2个月”于2022年1月19日收入本院肾内科。患者4个月前无明显诱因出现间歇性食欲欠佳，未行特殊处理，2个月前食欲欠佳症状加重，20余天前出现间歇性干呕，外院胃镜检查示幽门螺杆菌相关性胃炎。入院前，2022年1月18日查血生化：血糖5.24 mmol/L，血钾3.44 mmol/L，血钙2.39 mmol/L，血磷0.47 mmol/L，血钠138.9 mmol/L，血氯114.5 mmol/L，二氧化碳16.5 mmol/L，阴离子间隙11.34 mmol/L，尿素氮2.3 mmol/L，肌酐135.50 μmol/L，尿酸75 μmol/L，胱抑素C 1.64 mg/L，估算肾小球滤过率（eGFR）40 ml·min-1·（1.73 m2）-1。尿常规：尿蛋白（2+），尿糖（2+，250 mg/dl），尿潜血（±），尿微量白蛋白181.60 mg/L，尿微量白蛋白/肌酐比195.75 mg/g；尿pH值6.5；白细胞48.8个/μl，7.8个/高倍镜视野。计算机体层成像（CT）平扫提示左侧肾上腺局部结节状增粗，考虑肾上腺增生。患者既往无高血压、冠心病、糖尿病、脑血管病等病史，否认重大手术、输血史、药物和食物过敏史。个人史及家族史均无特殊。
入院查体：体温36.4 ℃，脉搏106次/min，呼吸21次/min，血压110/85 mmHg。双眼睑轻度水肿。听诊双肺呼吸音清，未闻及明显干湿啰音。心前区无隆起，心率106次/min，心音有力，律齐，各瓣膜听诊区未闻及明显病理性杂音。四肢肌力、肌张力正常，双下肢无水肿。
2022年1月20日行实验室检查。血常规：血红蛋白93 g/L。血糖4.71 mmol/L，血白蛋白38.6 g/L，血钾3.49 mmol/L，血钙2.27 mmol/L，血钠137.3 mmol/L，血磷0.57 mmol/L，血氯112.6 mmol/L，二氧化碳17.2 mmol/L，阴离子间隙10.99 mmol/L，血尿素氮2.3 mmol/L，血肌酐130.20 μmol/L，血尿酸92 μmol/L，胱抑素C 1.50 mg/L，eGFR 42 ml·min-1·（1.73 m2）-1。血管炎抗体系列、抗核抗体、抗双链DNA、抗SSA抗体、抗SSB抗体、补体C3、C4、免疫球蛋白未见明显异常。
辅助检查：双肾超声检查显示双肾动脉流速降低，提示肾实质损害；双肾静脉未见明显异常。右肾大小约10.9 cm×4.3 cm，实质厚约1.7 cm；左肾大小约11.1 cm×5.7 cm，实质厚约1.7 cm；肾实质回声增强，提示双肾实质损害。胸部CT提示双肺多发结节灶，部分为磨玻璃灶；双肺少许纤维灶；甲状腺左侧叶低密度灶；肝左外叶低密度灶，囊肿可能。双下肢血管超声提示右小腿穿静脉扩张，双下肢动脉未见明显异常。
考虑患者病史较短，目前存在低钾血症、低磷血症及低尿酸血症，并伴有酸中毒、碱性尿、微量蛋白尿、白细胞尿及糖尿，初步诊断为范科尼综合征合并急性肾功能不全，给予纠酸、补钾等对症治疗。因患者入院后即进入月经期，无法行尿检及肾活检，故于2022年1月22日出院，另择期入院行进一步检查。
患者于2022年2月13日再次入院，入院后出现眼部不适，行眼科检查：右眼眼睑无明显红肿畸形，混合充血（2+），角膜清，前房较深，房水混浊，角膜后沉积物（+），瞳孔欠圆，对光反射迟钝，虹膜后粘，晶体未见明显混浊，眼底视网膜平伏在位（图1）；左眼（-），右眼裸眼视力0.7，矫正-0.25=1.0；提示右眼虹膜炎，屈光不正。眼科超声检查示双眼玻璃体腔有少量点片状浑浊，眼球后壁及框内未查及明显异常改变，双眼玻璃体轻度浑浊（图2）。2022年2月14日行实验室检查：血红蛋白85 g/L，血白蛋白37.4 g/L，血糖4.91 mmol/L，血钾3.57 mmol/L，血钙2.24 mmol/L，血钠137.2 mmol/L，血磷0.71 mmol/L，血氯110.8 mmol/L，二氧化碳19.6 mmol/L，阴离子间隙 10.37 mmol/L，血尿素氮5.6 mmol/L，血肌酐92.50 μmol/L，血尿酸103 μmol/L，胱抑素C 1.28 mg/L，eGFR 64 ml·min-1·（1.73 m2）-1；尿蛋白（1+，30 mg/dl），尿糖（2+，250 mg/dl），尿潜血（±，0.03 mg/dl），尿微量白蛋白65.56 mg/L，尿微量白蛋白/肌酐比81.49 mg/mg，尿钾85.5 mmol/24 h，尿氯133.0 mmol/24 h，尿钙3.54 mmol/24 h，尿钠159.13 mmol/24 h。双下肢血管超声提示双下肢动脉细小硬化斑块形成。心电图示Ⅰ度房室传导阻滞。
图1 眼底照相图像
注：A：右眼虹膜炎、屈光不正；B：左眼（-）

Full size|PPT slide

图2 眼科超声检查图像
注：双眼玻璃体腔有少量点片状浑浊，眼球后壁及框内未查及明显异常改变；A、B：右眼；C、D：左眼

Full size|PPT slide

为进一步明确诊断，患者于2022年2月18日行肾活检。免疫荧光检查：共见7个肾小球，未见荧光分布：IgG、IgA、C3、纤维蛋白原、IgM、C1q、Kappa、Lambda、IgG1、IgG2、IgG3及IgG4均阴性。HE、PAS、Masson、PASM染色（图3）：共见22个肾小球，肾小球系膜区轻度节段增粗，系膜细胞3～4个/增殖区，系膜基质轻度节段扩大，内皮细胞无增生。肾小球毛细血管壁无增厚，足细胞肿胀（图3C，图3D）。Masson染色：未见嗜复红蛋白沉积。肾小管灶性萎缩，肾小管上皮细胞肿胀，可见少量蛋白管型，肾间质灶性纤维化，较弥漫淋巴细胞、单核细胞浸润（图3A，图3B，图3D，图3E），间质内小血管壁段增厚、黏液变性。免疫组化：磷脂酶A2受体（-）。病理诊断：肾小管-间质损伤，慢性间质伴急性肾小管损伤，肾小球轻微病变。
图3 患者肾活检病理检查结果

Full size|PPT slide

结合患者临床特点、相关辅助检查、肾活检及眼科检查改变，最终诊断为TINU综合征。给予纠酸、补钾、补钙、改善贫血等对症治疗，眼部症状采用“妥布霉素地塞米松滴眼液”局部治疗，并于出院时给予醋酸泼尼松每日10片（5 mg/片）治疗，遵医嘱逐渐减量。出院4周后停用补钾药物，醋酸泼尼松减为每日8片，5周后减为每日6片，8周后减为每日5片，维持2个月后减为每日4片。2022年6月3日返院复诊泼尼松减为每日3片，维持1个月后于2022年7月8日减为每日2片，维持治疗2个月后减为每日1片维持治疗，并于2023年3月停药。2023年4月12日返院复查时尿常规各项指标均无异常：尿蛋白、尿糖及尿潜血均为阴性；复查eGFR 95 ml·min-1·（1.73 m2）-1，血尿素氮4.5 mmol/L，血肌酐66.2 μmol/L，血糖、血钾、血钙、血钠、血磷、血氯均未见异常，眼部症状消失且并未见复发。糖皮质激素治疗期间相关指标变化见图4。
图4 经糖皮质激素治疗后患者肾功能及电解质变化
注：eGFR：估算肾小球滤过率

Full size|PPT slide

讨论 TINU综合征由Dobrin等［2］于1975年首次提出。2001年Mandeville等［3］回顾性分析133例TINU综合征患者的数据首次提出TINU综合征的相关诊断标准。TINU综合征是一种涉及多系统的自身免疫性疾病，易与其他全身性疾病相混淆。多种因素（病原体及药物等）可以触发TINU综合征，在排除其他全身性疾病后，伴有肾小管间质性肾炎和葡萄膜炎的患者可以诊断为TINU综合征。TINU综合征患者均有不同程度的近端及远端肾小管损伤，其中部分患者肾小管损伤并不典型或未被充分评估。范科尼综合征则主要是近端肾小管损伤的表现，包含近端小管碳酸氢盐丢失，近端小管重吸收缺陷，以及葡萄糖、氨基酸、磷酸盐和钾从肾脏排出过多［4］。对于完全性范科尼综合征的诊断需满足以下5项标准：（1）近端肾小管性酸中毒；（2）血糖正常的糖尿；（3）低尿酸血症；（4）氨基酸尿症；（5）高磷尿症；而不完全性范科尼综合征至少满足上述3项标准或满足2项标准并有肾脏病理学证据支持近端肾小管损伤存在［5-6］。在本例患者中，结合实验室检查结果，血糖正常，尿糖阳性，血尿酸偏低（75 μmol/L），血磷偏低（0.47 mmol/L），血氯偏高（114.5 mmol/L），阴离子间隙11.34 mmol/L，血钾偏低（3.44 mmol/L），二氧化碳偏低（16.5 mmol/L），尿pH值>5.5，考虑患者存在肾小管酸中毒。
本例患者以肾功能改变为首发症状，表现为血肌酐升高、eGFR降低、伴眼睑水肿、血尿、蛋白尿等。进一步查体发现患者既往无糖尿病病史，血糖正常而尿糖阳性（2+），同时伴有低尿酸血症、低钾血症和低磷血症，尿液中电解质含量升高，提示肾小管对葡萄糖及电解质的重吸收受损，相应肾单位段重吸收的溶质如葡萄糖、尿酸、磷酸盐、碳酸氢盐等随尿液排出体外，在排除感染、药物、严重肝损伤、糖尿病、恶性肿瘤等其他原发病后，考虑范科尼综合征。治疗该病的主要原则是补充丢失的溶质以及防止出现骨病，在有明显肾小管酸中毒的情况下还需积极补钾。糖尿、蛋白尿和高尿酸尿通常不会导致严重的临床症状，不需特殊治疗［7］。本例患者初始治疗中给予碳酸氢钠片及枸橼酸钾颗粒行纠酸和补钾，电解质相关指标较前改善。此后患者在二次入院过程中出现眼部不适症状，眼科检查提示葡萄膜炎，结合肾脏损害病理类型提示符合肾小管-间质损伤，TINU综合征的诊断应被考虑在内。针对该病应用糖皮质激素治疗并随访肾功能及电解质等相关指标发现，不仅患者的血肌酐下降，糖尿、酸中毒、低钾、低磷、低尿酸等近端肾小管受损症状亦得到了改善。不足之处在于，本例患者表现为近端小管受损，但不能排除远端小管受损。在今后诊疗过程中应进行氯化铵负荷试验、碱负荷试验、尿浓缩稀释功能试验等充分评估小管功能受损的情况。
对于TINU综合征的治疗通常采用糖皮质激素单药治疗或联合免疫抑制剂控制疾病进展。研究显示，应用皮质类固醇治疗患者的血肌酐及eGFR改善程度高于未接受皮质类固醇治疗患者［8］。Mandeville等［3］的回顾性研究显示，17%和80%的患者分别应用局部和全身皮质类固醇治疗。Igarashi等［9］首次报道了儿童TINU综合征合并范科尼综合征的病例，Lessard和Smith［10］的报道显示，1例合并葡萄膜炎、急性间质性肾炎和范科尼综合征的48岁女性患者在口服泼尼松60 mg/d 1周后临床症状即得到完全缓解，逐渐减量至16周停药，随访至58周时，患者未出现复发。Koike等［11］和Yao等［12］也报道过类似的成人TINU综合征合并范科尼综合征的病例（表1）。Gion等［13］统计的6例TINU综合征患者中，5例应用了免疫抑制剂控制复发，其中1例应用全身类固醇联合甲氨蝶呤治疗无效，最终选择环孢素联合硫唑嘌呤治疗方案。由于TINU综合征较为罕见，目前尚无明确的治疗指南，对于药物的种类及剂量选择以及用药的时间需根据患者的基础肾脏功能及疾病进展程度而定，并有待长期随访研究提供更加可靠的循证依据。
表1 相关文献回顾总结
文献/年份

年龄（岁）/

性别

 诊断 治疗方案 随访时间 预后
Igarashi等［9］/1992 11/男 TINU综合征合并范科尼综合征 类固醇外用，HCO3 - 8 mmol·kg-1·d-1 60周 好转，肾小管功能正常化
Lessard和Smith［10］/1989 48/女

葡萄膜炎、急性间质性肾炎

和范科尼综合征

外用类固醇，口服泼尼松（60 mg/d，

4周；16周逐渐减量）

 58周 未复发
Koike等［11］/2007 32/女 TINU综合征合并范科尼综合征 泼尼松40 mg/d 52周 未复发
Yao等［12］/2011 57/女 TINU综合征合并范科尼综合征 甲泼尼龙（16 mg/d） - 尿糖（+），于当地医院继续治疗
注：TINU：肾小管间质性肾炎-葡萄膜炎
综上，本文报道1例TINU综合征合并范科尼综合征的罕见病例，其临床表现并不典型，若未发现眼部症状极易漏诊。研究表明，TINU综合征中肾小管间质性肾炎的发生通常先于葡萄膜炎，患者的肾脏损伤并不能完全恢复，但预后一般较好［14］，而眼部症状常常复发并最终导致视力障碍［15］。因此，在肾小管损伤基础上发生眼部不适症状时应警惕TINU综合征的发生，及时行玻璃体及眼底检查明确诊断，早期干预治疗有助于良好的预后［16-17］。同时，本例患者在诊断为TINU综合征的基础上伴有范科尼综合征的表现，这种现象在以往的研究中偶有报道，这可能与抗肾小管细胞抗体引起肾小管功能损伤有关［18］。这种关联性需要更长期的观察来深入探讨，以明确TINU综合征合并范科尼综合征的临床意义。

参考文献

原文顺序 | 文献年度倒序 | 文中引用次数倒序
1
Clive DM, Vanguri VK. The syndrome of tubulointerstitial nephritis with uveitis (TINU)[J]. Am J Kidney Dis, 2018, 72(1): 118-128. DOI: 10.1053/j.ajkd.2017.11.013 .
本文引用 [1]
2
Dobrin RS, Vernier RL, Fish AL. Acute eosinophilic interstitial nephritis and renal failure with bone marrow- lymph node granulomas and anterior uveitis. A new syndrome[J]. Am J Med, 1975, 59(3): 325-333. DOI: 10. 1016/0002-9343(75)90390-3 .
本文引用 [1]
3
Mandeville JT, Levinson RD, Holland GN. The tubulointerstitial nephritis and uveitis syndrome[J]. Surv Ophthalmol, 2001, 46(3): 195-208. DOI: 10.1016/s0039- 6257(01)00261-2 .
本文引用 [2]
4
Sekar A, Simon J, Taliercio J. Adult-onset proximal tubule dysfunction[J]. Am J Kidney Dis, 2018, 71(1): A12-A14. DOI: 10.1053/j.ajkd.2017.08.025 .
本文引用 [1]
5
Wu X, Zhang L, Feng J, et al. Bortezomib-based chemotherapy can improve renal and tubular functions in patients with light chain-associated Fanconi syndrome[J]. Ann Hematol, 2019, 98(5): 1095-1100. DOI: 10.1007/s00277-018-3572-6 .
本文引用 [1]
6
Shi X, Chen Z, Wang J, et al. Primary Sjӧgren's syndrome with renal Fanconi syndrome: good responses to treatment with glucocorticoids[J]. Semin Arthritis Rheum, 2020, 50(6): 1326-1332. DOI: 10.1016/j.semarthrit. 2020.03.017 .
本文引用 [1]
7
Foreman JW. Fanconi syndrome[J]. Pediatr Clin North Am, 2019, 66(1): 159-167. DOI: 10.1016/j.pcl.2018.09.002 .
本文引用 [1]
8
Legendre M, Devilliers H, Perard L, et al. Clinicopathologic characteristics, treatment, and outcomes of tubulointerstitial nephritis and uveitis syndrome in adults: a national retrospective strobe-compliant study[J]. Medicine (Baltimore), 2016, 95(26): e3964. DOI: 10. 1097/MD.0000000000003964 .
本文引用 [1]
9
Igarashi T, Kawato H, Kamoshita S, et al. Acute tubulointerstitial nephritis with uveitis syndrome presenting as multiple tubular dysfunction including Fanconi's syndrome[J]. Pediatr Nephrol, 1992, 6(6): 547- 549. DOI: 10.1007/BF00866499 .
本文引用 [2]
10
Lessard M, Smith JD. Fanconi syndrome with uveitis in an adult woman[J]. Am J Kidney Dis, 1989, 13(2): 158-159. DOI: 10.1016/s0272-6386(89)80136-2 .
本文引用 [2]
11
Koike K, Lida S, Usui M, et al. Adult-onset acute tubulointerstitial nephritis and uveitis with Fanconi syndrome. Case report and review of the literature[J]. Clin Nephrol, 2007, 67(4): 255-259. DOI: 10.5414/cnp67255 .
本文引用 [2]
12
Yao YH, Lin CC, Chung YM, et al. Tubulointerstitial nephritis and uveitis syndrome (TINU) with Fanconi's syndrome[J]. Clin Nephrol, 2011, 75 : 75-78. DOI: 10.5414/cn106471 .
本文引用 [2] 摘要
suppl 1
13
Gion N, Stavrou P, Foster CS. Immunomodulatory therapy for chronic tubulointerstitial nephritis-associated uveitis[J]. Am J Ophthalmol, 2000, 129(6): 764-768. DOI: 10. 1016/s0002-9394(00)00482-7 .
本文引用 [1]
14
Li C, Su T, Chu R, et al. Tubulointerstitial nephritis with uveitis in Chinese adults[J]. Clin J Am Soc Nephrol, 2014, 9(1): 21-28. DOI: 10.2215/CJN.02540313 .
本文引用 [1]
15
Regusci A, Lava S, Milani GP, et al. Tubulointerstitial nephritis and uveitis syndrome: a systematic review[J]. Nephrol Dial Transplant, 2022, 37(5): 876-886. DOI: 10. 1093/ndt/gfab030 .
本文引用 [1]
16
Sobolewska B, Bayyoud T, Deuter C, et al. Long-term follow-up of patients with tubulointerstitial nephritis and uveitis (TINU) syndrome[J]. Ocul Immunol Inflamm, 2018, 26(4): 601-607. DOI: 10.1080/09273948.2016. 1247872 .
本文引用 [1]
17
陈敏, 赵金文, 唐凤英, 等. 肾小管间质性肾炎-葡萄膜炎综合征一例[J]. 中华肾脏病杂志, 2015, 31(1): 60-61. DOI: 10. 3760/cma.j.issn.1001-7097.2015.01.012 .
本文引用 [1]
18
Wakaki H, Sakamoto H, Awazu M. Tubulointerstitial nephritis and uveitis syndrome with autoantibody directed to renal tubular cells[J]. Pediatrics, 2001, 107(6): 1443-1446. DOI: 10.1542/peds.107.6.1443 .
本文引用 [1]

脚注

http://journal.yiigle.com/LinkIn.do?linkin_type=cma&DOI=10.3760/cma.j.cn441217-20230518-00521

利益冲突声明

所有作者声明不存在利益冲突

版权

版权归中华医学会所有。 未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。 除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
PDF(2070 KB)

990

Accesses

0

Citation

Detail
段落导航
相关文章

版权所有©《中华肾脏病杂志》编辑部 中华医学会杂志社 中山大学附属第一医院（广州）期刊有限责任公司

地址：广州市越秀区竹丝岗二马路5号之—龙珠大厦2层（510080） 电话：(020)87331532　邮箱：cmaszb@mail.sysu.edu.cn

本系统由北京玛格泰克科技发展有限公司设计开发 技术支持：support@magtech.com.cn

粤ICP备10090623号

/

〈 〉