不同剂量利妥昔单抗治疗特发性膜性肾病的疗效及安全性比较

王柳西, 董丹, 许颖, 张立, 徐弘昭, 刘念, 远航

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中华肾脏病杂志
中华肾脏病杂志 ›› 2023, Vol. 39 ›› Issue (8) : 610-615. DOI: 10.3760/cma.j.cn441217-20221212-01217
短篇论著

不同剂量利妥昔单抗治疗特发性膜性肾病的疗效及安全性比较

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Comparison of efficacy and safety of rituximab at different doses in the treatment of idiopathic membranous nephropathy

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摘要

该研究为回顾性队列研究。选取2020年3月至2022年3月于吉林大学第一医院肾病科住院期间确诊为特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）并单独接受利妥昔单抗（rituximab，RTX）治疗满1个疗程的患者，按照不同给药方法将其纳入1 g标准治疗组（每次1 g，每2周1次，共2次）和375 mg/m2实验治疗组（每次375 mg/m2，每3周1次，共3次），比较不同剂量RTX治疗IMN的疗效及安全性，为优化临床治疗方案提供参考。疗程结束后均规律随访≥9个月且资料完整。最终69例患者纳入统计分析，年龄（51.7±11.8）岁，男性46例（66.7%）。1 g标准治疗组31例，375 mg/m2 实验治疗组38例。1 g标准治疗组中初治比例高于375 mg/m2实验治疗组（87.1%比65.8%，χ 2=4.174，P=0.041）。两组患者一般资料、临床特征及基线实验室指标差异均无统计学意义（均P>0.05）。治疗后3个月时，共22例（31.9%）患者发生缓解，其中1 g标准治疗组9例（29.0%）、375 mg/m2实验治疗组13例（34.2%）（χ 2=0.211，P=0.646）；6个月时，共30例（43.5%）患者发生缓解，其中1 g标准治疗组12例（38.7%）、375 mg/m2实验治疗组18例（47.4%）（χ 2=0.521，P=0.470）；9个月时，共38例（55.1%）患者发生缓解，其中1 g标准治疗组18例（58.1%）、375 mg/m2实验治疗组20例（52.6%）（χ 2=0.204，P=0.652）。9个月时1 g标准治疗组和375 mg/m2实验治疗组患者24 h尿蛋白量较基线值分别下降了7.93（6.24，8.46）g和7.45（5.66，8.67）g，血清白蛋白较基线值分别升高了16.4（15.5，17.5）g/L和15.5（9.0，15.8）g/L（均P<0.05）。Kaplan-Meier生存分析结果显示，两组磷脂酶A2受体抗体滴度降至<5 RU/ml的时间差异无统计学意义（Log-rank χ 2=3.653，P=0.056）。1 g标准治疗组发生23起非严重不良反应事件，累及患者16例；375 mg/m2实验治疗组发生10起非严重不良反应事件，累及患者10例；375 mg/m2实验治疗组安全性优于1 g标准治疗组（Fisher值=8.593，P=0.015）。使用RTX 375 mg/m2 方案和1 g标准方案治疗IMN均能有效缓解蛋白尿、升高血清白蛋白；相比1 g标准治疗方案，375 mg/m2 治疗方案不良反应发生率较低。

Abstract

It was a retrospective cohort study. Patients diagnosed with idiopathic membranous nephropathy (IMN) and received rituximab (RTX) alone for one course of treatment during hospitalization in the Department of Nephrology of the First Hospital of Jilin University from March 2020 to March 2022 were enrolled. The patients were divided into 1 g standard treatment group (once 1 g every 2 weeks for twice) and 375 mg/m2 experimental treatment group (375 mg/m2 once a week for 4 weeks) according to the different methods of drug administration, and the efficacy and safety of different doses of RTX in the treatment of IMN were compared between the two groups to provide a reference for optimizing the clinical treatment protocol. The patients were followed up regularly for more than 9 months after treatment and the data were complete. A total of 69 patients were included with age of (51.7±11.8) years old, and 46 males (66.7%). There were 31 patients in the 1 g standard treatment group and 38 patients in the 375 mg/m2 experimental treatment group. The proportion of first-treatment patients in the 1 g standard treatment group was higher than that in the 375 mg/m2 experimental treatment group (87.1% vs. 65.8%, χ 2=4.174, P=0.041). There were no statistically significant differences in the general data, clinical characteristics and baseline laboratory parameters between the two groups (all P>0.05). At the end of 3 months of treatment, 22 patients (31.9%) experienced remission, including 9 patients (29.0%) in the 1 g standard treatment group and 13 patients (34.2%) in the 375 mg/m2 experimental treatment group (χ 2=0.211, P=0.646). At 6 months, 30 patients (43.5%) experienced remission, including 12 patients (38.7%) in the 1 g standard treatment group and 18 patients (47.4%) in the 375 mg/m2 experimental treatment group (χ 2=0.521, P=0.470). At 9 months, 38 patients (55.1%) achieved remission, including 18 patients (58.1%) in the 1 g standard treatment group and 20 patients (52.6%) in the 375 mg/m2 experimental treatment group (χ 2=0.204, P=0.652). At 9 months, the 24 h urine protein of 1 g standard treatment group and 375 mg/m2 experimental treatment group decreased by 7.93 (6.24, 8.46) g and 7.45 (5.66, 8.67) g (both P<0.05), respectively, and serum albumin increased by 16.4 (15.5, 17.5) g/L and 15.5 (9.0, 15.8) g/L (both P<0.05), respectively, from the baseline value. Kaplan-Meier survival analysis result showed that there was no significant difference in the time of phospholipase A2 receptor titer decreasing to <5 RU/ml between the two groups (Log-rank χ 2=3.653, P=0.056). Twenty-three non-serious adverse events occurred in the 1 g standard treatment group, involving 16 patients, and 10 non-serious adverse events occurred in the 375 mg/m2 experimental treatment group, involving 10 patients. There was better safety in the 375 mg/m2 experimental treatment group than that in the 1 g standard treatment group (Fisher value=8.593, P=0.015). Both 375 mg/m2 regimen and 1 g regimen of RTX in IMN patients are effective in relieving proteinuria and elevating serum albumin. The 375 mg/m2 regimen of RTX has a lower incidence of adverse events compared with the 1 g regimen.

关键词

肾小球肾炎，膜性 / 利妥昔单抗 / 治疗结果 / 剂量 / 安全性

Key words

Glomerulonephritis, membranous / Rituximab / Treatment outcome / Dose / Safety

引用本文

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王柳西 , 董丹 , 许颖 , 张立 , 徐弘昭 , 刘念 , 远航. 不同剂量利妥昔单抗治疗特发性膜性肾病的疗效及安全性比较[J]. 中华肾脏病杂志, 2023, 39(8): 610-615. DOI: 10.3760/cma.j.cn441217-20221212-01217.
Wang Liuxi , Dong Dan , Xu Ying , Zhang Li , Xu Hongzhao , Liu Nian , Yuan Hang. Comparison of efficacy and safety of rituximab at different doses in the treatment of idiopathic membranous nephropathy[J]. Chinese Journal of Nephrology, 2023, 39(8): 610-615. DOI: 10.3760/cma.j.cn441217-20221212-01217.
特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）是成人肾病综合征（nephrotic syndrome，NS）中常见的病理类型。随着人们对IMN发病机制的不断探索，B细胞的致病作用逐渐显露。直至M型磷脂酶A2受体（M-type phospholipase A2 receptor，PLA2R）［1］和1型血小板反应蛋白7A域（thrombospondin type-1 domain-containing 7A，THSD7A）［2］等足细胞靶抗原的相继发现，人们对IMN诊断和治疗的思路开始转变，利妥昔单抗（rituximab，RTX）成为首个应用于IMN靶向治疗的生物制剂。关于RTX治疗IMN的使用剂量和方案，目前尚未完全统一。国内外多推荐标准4剂方案（每次375 mg/m2，每周1次，连用4周）和标准2剂方案（每次1 g，间隔2周，共2次），也有研究在这2种方案上进行了改良［3-5］。结合IMN患者临床特点及RTX药代动力学特征，我们设计了一种新的RTX给药方案（每次375 mg/m2，每3周1次，共3次），通过比较本方案与标准2剂方案之间的缓解率和不良反应发生率的差异，以期在不降低RTX疗效的前提下为临床治疗IMN提供新的方案选择。

一 对象和方法

1. 研究对象： 本研究为回顾性队列研究。选取2020年3月至2022年3月于吉林大学第一医院肾病科住院期间确诊为IMN并单独接受RTX治疗满1个疗程的患者。纳入标准：（1）年龄≥18岁；（2）经肾活检诊断为IMN，或血清PLA2R抗体阳性（>5 RU/ml）并伴典型NS临床表现；（3）规律随访≥9个月且具有完整的临床资料。排除标准：（1）自身免疫性疾病、系统性红斑狼疮、药物、病毒性肝炎或肿瘤等继发的NS；（2）合并严重感染、精神及神经系统疾病者。本研究符合《赫尔辛基宣言》的基本原则，并获得吉林大学第一医院伦理委员会审查批准［批准文号：（2023）临审第（2023-016）号］。
2. 治疗方案： 依据患者使用RTX方案不同将其分为2组：（1）1 g标准治疗组：第1天、第15天（间隔2周）共输注2次，每次1 g；（2）375 mg/m2实验治疗组：每3周输注1次，每次375 mg/m2，共3次。两组患者用药前均给予地塞米松、异丙嗪肌肉注射，苯海拉明口服，并予甲泼尼龙琥珀酸钠与RTX同程静脉滴注抗过敏。
3. 资料收集： 收集患者性别、年龄、体重等一般资料，记录用药前及治疗结束后第1、3、6、9个月时的24 h尿蛋白量、血清白蛋白（albumin，ALB）、血肌酐等临床资料。利用量子点荧光免疫分析法定量检测血清PLA2R抗体水平。PLA2R抗体<5 RU/ml定义为阴性。
4. 疗效判定： （1）完全缓解（complete remission，CR）：临床症状消失，尿蛋白定性阴性，24 h尿蛋白量<0.3 g，ALB>35 g/L，血肌酐正常。（2）部分缓解（partial remission，PR）：临床症状消失，24 h尿蛋白量<3.5 g或较基线下降50%，ALB>30 g/L，血肌酐较基线上升<20%。（3）未缓解：未达到PR标准。（4）复发：经治疗后达到缓解的患者再次出现24 h尿蛋白量>3.5 g。
5. 统计学方法： 应用SPSS 26.0软件进行数据的统计学分析。计量资料符合正态分布描述为x-±s形式，两组间比较采用t检验；偏态分布描述为M（P 25，P 75）形式，两组间比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料以例（%）表示，两组间比较采用χ 2检验或连续性校正χ 2检验或Fisher确切概率法。Kaplan-Meier法分析IMN患者的PLA2R抗体转阴时间。P<0.05视为差异具有统计学意义。

二 结果

1. 两组患者的基线特征比较： 本研究纳入RTX单药治疗的IMN患者71例，其中2例患者随访期间因急性脑血管栓塞、急性心力衰竭死亡，未完成随访而予以剔除。最终共69例患者纳入统计分析，年龄（51.7±11.8）岁，男性46例（66.7%），其中1 g标准治疗组31例，375 mg/m2实验治疗组38例。纳入的69例IMN患者中，初治患者52例（75.4%），复治患者17例（24.6%），两组中初治和复治分布的差异虽具有统计学意义（χ 2=4.174，P=0.041），但均以初治为主。其余两组患者一般资料、临床特征及实验室指标的差异均无统计学意义（均P>0.05）。17例复治患者既往应用糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗，以他克莫司、环孢素、环磷酰胺使用为主；其中9例患者使用过1种免疫抑制剂，5例患者使用过2种免疫抑制剂，3例患者使用过≥3种免疫抑制剂。见表1。
表1 两组患者基线资料比较
项目 1 g标准治疗组（n=31） 375 mg/m2实验治疗组（n=38） 统计值（t/Z/χ 2/Fisher值） P值
年龄（岁） 51.7±11.4 51.7±12.3 0.002 0.999
男/女（例） 22/9 24/14 0.469 0.494
体重（kg） 73.5±12.5 73.5±11.5 0.005 0.996
伴肾病综合征［例（%）］ 31（100） 38（100） 1.000
合并高血压［例（%）］ 17（54.8） 19（50.0） 0.160 0.689
初治/复治（例） 27/4 25/13 4.174 0.041
复治时既往应用的免疫抑制剂［例（%）］ 0.649 1.000a
1种 2/4 7/13
2种 1/4 4/13
≥3种 1/4 2/13
应用ACEI/ARB［例（%）］ 15（48.4） 14（36.8） 0.934 0.334
尿蛋白量（g/24 h） 9.19（6.80，13.47） 9.24（6.20，14.22） -0.187 0.852
血清白蛋白（g/L） 20.8（17.4，23.8） 22.3（16.9，25.6） -1.068 0.286
血肌酐（μmol/L） 86.3（72.5，101.1） 75.1（64.2，100.1） -0.983 0.326
血尿素氮（mmol/L） 5.45（4.45，6.82） 5.31（4.21，6.62） -0.857 0.392
eGFR［ml·min-1·(1.73 m2)-1］ 87.91（63.14，103.28） 93.11（64.41，101.09） -0.510 0.610
PLA2R抗体（RU/ml） 79.79（41.11，187.19）（n=28） 57.13（36.15，144.26） -0.772 0.440
系膜区IgA沉积［例（%）］ 5（21.7）（n=23） 6（26.1）（n=23） 0.119 0.730
注：ACEI/ARB：血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂；eGFR：估算肾小球滤过率；PLA2R：抗磷脂酶A2受体；数据形式除已注明外，呈正态分布的计量资料采用x-±s形式表示，非正态分布的计量资料采用M（P 25，P 75）形式表示；a：两组间比较采用Fisher确切概率法
2. 两组患者缓解率比较： 经RTX治疗，两组患者均在治疗后1个月出现PR病例，而在治疗后6个月时开始出现CR（两组各1例，2/69，2.9%）。治疗后3个月时，共22例（31.9%）患者发生缓解，其中1 g标准治疗组9例（29.0%）、375 mg/m2实验治疗组13例（34.2%）（χ 2=0.211，P=0.646）。6个月时，共30例（43.5%）患者发生缓解，其中1 g标准治疗组12例（38.7%）、375 mg/m2实验治疗组18例（47.4%）（χ 2=0.521，P=0.470）。9个月时，共38例（55.1%）患者发生缓解，其中1 g标准治疗组PR 15例（48.4%），CR 3例（9.7%）；375 mg/m2实验治疗组PR 17例（44.7%），CR 3例（7.9%）（χ 2=0.204，P=0.652）。两组患者在第1、3、6、9个月时的缓解率差异均无统计学意义（均P>0.05），见图1。17例复治患者中，初次复发5例，难治性NS 12例。RTX治疗结束后，复发患者的蛋白尿均获得不同程度的缓解，难治性NS患者的缓解率为4/12。
图1 两组患者各随访时间点缓解率比较
注：PR：部分缓解；CR：完全缓解

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3. 24 h尿蛋白量、ALB、PLA2R抗体的变化： RTX治疗后3个月时，1 g标准治疗组24 h尿蛋白量明显降低，同时伴有ALB明显升高（均P<0.05）；9个月时24 h尿蛋白量较基线值下降了7.93（6.24，8.46）g，ALB较基线值升高了16.4（15.5，17.5）g/L（均P<0.05）。375 mg/m2实验治疗组在治疗后1个月时ALB明显升高，9个月时较基线值升高了15.5（9.0，15.8）g/L（均P<0.05）；24 h尿蛋白量在治疗后3个月时明显降低，9个月时较基线值下降了7.45（5.66，8.67）g（均P<0.05）。两组在各随访时间点的24 h尿蛋白量和ALB水平差异均无统计学意义（均P>0.05）。PLA2R抗体水平下降早于24 h尿蛋白量的降低。1 g标准治疗组和375 mg/m2 实验治疗组PLA2R抗体基线水平分别为79.79（41.11，187.19）RU/ml和57.13（36.15，144.26）RU/ml，均在治疗后1个月时出现明显下降（均P<0.05）。375 mg/m2实验治疗组在6个月时的PLA2R抗体水平明显低于1 g标准治疗组（P<0.05）。Kaplan-Meier生存分析结果显示，两组PLA2R抗体滴度降至<5 RU/ml的时间差异无统计学意义（Log-rank χ 2=3.653，P=0.056）。见图2。
图2 两组患者各随访时间点的24 h尿蛋白量、磷脂酶A2受体（PLA2R）抗体、血清白蛋白及PLA2R抗体转阴时间的比较
注：与同组基线比较，a P<0.05，b P<0.01，c P<0.001；与1 g标准治疗组比较，d P<0.05；PLA2R抗体转阴（<5 RU/ml）时间比较采用Kaplan-Meier生存分析，1 g标准治疗组有3例患者在治疗前未行PLA2R抗体检测，因此未纳入分析

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4. 累积RTX用量及B细胞清除情况： 治疗期间，1 g标准治疗组和375 mg/m2实验治疗组患者RTX用药分别为（2.12±0.51）g、（2.16±0.53）g，差异无统计学意义（t=-0.333，P=0.740）。监测B淋巴细胞亚群，观察CD20+淋巴细胞清除效果和维持清除状态时间，结果显示，1 g标准治疗组和375 mg/m2实验治疗组分别有93.5%（29/31）、97.3%（37/38）的患者在第1次注射RTX后达到B细胞清除状态（CD19+ B细胞<5个/μl）。在随访观察的9个月过程中，34.8%（24/69）的患者发生了B细胞重建，1 g标准治疗组和375 mg/m2实验治疗组中位重建时间分别为5.0（3.0，10.3）个月、8.0（5.5，11.0）个月（Z=-1.359，P=0.174）。
5. 复发和死亡情况： 随访期间，1 g标准治疗组中1例患者于治疗结束9个月时进入肾脏替代治疗阶段；1例患者在3个月时达到PR，9个月时病情反复，给予追加1次RTX 1.0 g，并联合环孢素A治疗，3个月后再次达到PR。375 mg/m2实验治疗组中1例患者因急性脑血管栓塞事件死亡，1例患者因急性心力衰竭、肺水肿于当地医院就诊过程中死亡；2例患者达到PR后复发，其中1例于当地医院加用免疫抑制剂治疗（具体不详），另1例继续应用RTX，并联合环孢素A治疗，6个月后再次达到PR。
6. 不良反应发生率： 两组患者用药及随访期间均未发生严重不良反应事件。1 g标准治疗组发生23起非严重不良反应事件，累及患者16例；而375 mg/m2实验治疗组发生10起非严重不良反应事件，累及患者10例。1 g标准治疗组不良反应事件发生率高于375 mg/m2实验治疗组（Fisher值=8.593，P=0.015）。见表2。
表2 两组患者不良反应事件发生率的比较[例（%）]
项目 1 g标准治疗组（n=31） 375 mg/m2实验治疗组（n=38） 统计值（χ 2/Fisher值） P值
发生不良反应事件数 8.593 0.015a
0 15（48.4） 28（73.7）
1 10（32.3） 10（26.3）
2 4（12.9） 0（0）
≥3 2（6.5） 0（0）
非严重不良反应事件
高血糖 4（12.9） 3（7.9） 0.081 0.776
高血脂 5（16.1） 1（2.6） 2.402 0.121
高尿酸 4（12.9） 2（5.3） 0.477 0.490
白细胞减少 1（3.2） 0（0） 0.449a
IgG下降 1（3.2） 0（0） 0.449a
肝功能异常 0（0） 1（2.6） 1.000a
eGFR下降 4（12.9） 2（5.3） 0.477 0.490
肺炎 3（9.7） 0（0） 1.870 0.172
过敏性皮炎 1（3.2） 0（0） 0.449a
血压异常升高 0（0） 1（2.6） 1.000a
注：eGFR：估算肾小球滤过率；a：两组间比较采用Fisher确切概率法

三 讨论

RTX作为第1代抗B细胞表面CD20的单克隆抗体，其疗效已在多个临床研究中验证［3-4，6-7］。除标准2剂、4剂方案外，有学者认为多次注射RTX容易诱导抗嵌合抗体产生［5，8-9］，因此提倡B细胞滴定疗法以节省时间和成本。也有研究显示，低剂量的RTX治疗IMN效果不佳［10-11］。探讨有效的治疗方案有助于改善IMN患者的肾脏预后、减轻经济负担、防止病情复发。而对于RTX的再次给药时机，各说法大致相同，建议于治疗后6个月时根据B细胞回升程度、抗PLA2R抗体水平及临床缓解情况决定是否再次治疗；其后每6个月重复评估1次［12］。
本研究采取每3周输注1次、每次375 mg/m2，连用3次的给药方案，延长了RTX用药间隔，减少了RTX输注次数。收集完成9个月规律随访的患者数据显示，两种给药方案均能显著降低尿蛋白水平、升高ALB及缓解临床症状，并有效维持B细胞清除状态，将PLA2R抗体水平降至正常范围。随访期间，仅有3例患者病情出现反复，两组各有1例治疗后再次出现PLA2R抗体水平升高，给予追加RTX联合环孢素A治疗后病情均再次获得缓解。本研究发现，随访9个月时两组患者的总缓解率在52.6%～58.1%，而完成12个月随访的患者总体缓解率可以达到70.3%～78.1%。
此外，有研究显示，应用RTX的患者严重感染事件的发生率仅为3.7%，大多数出现于RTX启动治疗后的前7个月内［13］。最常见的不良反应是首次输注时出现的过敏反应，而在减慢输液速度或暂时中断输液后可缓解［14］。在本研究随访期间，两组患者均未发生严重不良反应事件。而375 mg/m2实验治疗组非严重不良反应事件的发生率明显低于1 g标准治疗组。1 g标准治疗组患者血糖升高、血脂升高、血尿酸升高等代谢紊乱风险，以及估算肾小球滤过率下降和感染发生的风险均高于375 mg/m2实验治疗组，但差异均无统计学意义。375 mg/m2实验治疗组出现肝功能受损和血压异常升高，而1 g标准治疗组未出现。
综合上述，RTX 375 mg/m2 每3周1次共3次的治疗方案与标准2剂方案疗效相当，能够显著改善IMN患者的蛋白尿和低蛋白血症及维持肾功能稳定，且不增加病情反复的发生风险，能够有效清除B细胞、降低PLA2R抗体，不良反应发生率低于标准治疗。患者的平均用药剂量低于标准4剂方案，与2剂方案相近。本研究入选的患者仍处于持续随访中，对于2种治疗方案维持B细胞清除的持续时间、降低PLA2R抗体滴度效果以及预防膜性肾病的复发风险有待进一步地观察。

参考文献

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脚注

http://journal.yiigle.com/LinkIn.do?linkin_type=cma&DOI=10.3760/cma.j.cn441217-20221212-01217

利益冲突声明

所有作者均声明不存在利益冲突

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王柳西负责文章的撰写和数据的分析，董丹和许颖负责原始数据的收集，张立和徐弘昭负责图表的制作和整理，刘念和远航承担文章的指导和审校工作

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