奥妥珠单抗治疗利妥昔单抗抵抗性磷脂酶A2受体相关膜性肾病3例

郑振峰, 程茜, 齐焰, 商文雅, 韦丽, 李栋, 贾俊亚, 闫铁昆

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中华肾脏病杂志 ›› 2023, Vol. 39 ›› Issue (4) : 293-297. DOI: 10.3760/cma.j.cn441217-20220620-00629
病例报告

奥妥珠单抗治疗利妥昔单抗抵抗性磷脂酶A2受体相关膜性肾病3例

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Three cases of obinutuzumab treatment for rituximab-resistant phospholipase A2 receptor- associated membranous nephropathy

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本文亮点

利妥昔单抗以其良好的有效性和安全性作为治疗磷脂酶A2受体(phospholipase A2 receptor, PLA2R)相关膜性肾病的一线治疗方案,尽管利妥昔单抗治疗后的缓解率超过60%,但仍有近40%患者对治疗无反应。现报道本中心应用奥妥珠单抗成功治疗利妥昔单抗抵抗性PLA2R相关膜性肾病3例,并探讨可能的机制。我们应用奥妥珠单抗治疗利妥昔单抗抵抗性PLA2R相关膜性肾病3例,经首剂1 000 mg追加或不追加剂量治疗后,患者抗PLA2R抗体和尿蛋白量明显下降,不良反应轻微。结果显示,奥妥珠单抗对利妥昔单抗抵抗性PLA2R相关膜性肾病具有一定的治疗效果,但随访观察时间尚短,只能作为个体案例参考,尚需要大样本、高质量的前瞻性队列研究加以证实。

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Rituximab is currently used as a first-line therapy for phospholipase A2 receptor-associated membranous nephropathy due to its good efficacy and safety. Although the remission rate after rituximab treatment is more than 60%, nearly 40% patients still do not respond to treatment. We used obinutuzumab to treat 3 cases of rituximab resistant PLA2R-associated membranous nephropathy. After the first dose of 1 000 mg with or without additional dose, the amount of anti-PLA2R antibody and urinary protein decreased significantly and the adverse reactions were mild. The results show that obinutuzumab has a certain therapeutic effect on rituximab resistant PLA2R-associated membranous nephropathy, but the time of follow-up observation is short and can only be used as individual cases, which needs to be confirmed by a large sample and high-quality prospective cohort study.

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郑振峰 , 程茜 , 齐焰 , 商文雅 , 韦丽 , 李栋 , 贾俊亚 , 闫铁昆. 奥妥珠单抗治疗利妥昔单抗抵抗性磷脂酶A2受体相关膜性肾病3例[J]. 中华肾脏病杂志, 2023, 39(4): 293-297. DOI: 10.3760/cma.j.cn441217-20220620-00629.
Zhenfeng Zheng , Xi Cheng , Yan Qi , Wenya Shang , Li Wei , Dong Li , Junya Jia , Tiekun Yan. Three cases of obinutuzumab treatment for rituximab-resistant phospholipase A2 receptor- associated membranous nephropathy[J]. Chinese Journal of Nephrology, 2023, 39(4): 293-297. DOI: 10.3760/cma.j.cn441217-20220620-00629.
磷脂酶A2受体(phospholipase A2 receptor,PLA2R)相关膜性肾病(membranous nephropathy,MN)是目前导致成人肾病综合征常见的肾脏疾病之一,文献报道有70%的MN患者血清中可检测出抗PLA2R抗体1。因B细胞在MN发病进程中起到重要作用,以利妥昔单抗为代表的B细胞耗竭类生物制剂在临床上显示出治疗效果。有观察性队列研究发现在采用利妥昔单抗作为初始治疗或补救治疗方案的特发性MN患者中,仍有35%的患者对利妥昔单抗治疗无效2。奥妥珠单抗作为Ⅱ型人源性抗CD20单克隆抗体,在治疗淋巴系统肿瘤中显现出优势。现报道本中心采用奥妥珠单抗治疗3例利妥昔单抗抵抗性PLA2R相关MN的成功案例。
病例1,男性,56岁,2019年8月5日因“间断眼睑水肿1个月,双下肢水肿20余天”入院。入院前1个月出现眼睑及下肢水肿,隔日可消退。20 d前再次出现水肿。尿常规:尿蛋白(3+),尿潜血(3+),血肌酐77 μmol/L,尿蛋白量13.630 g/d。高血压病史12年,平素血压维持在140/90 mmHg。吸烟史和饮酒史均有30年。查体:体温36.7 ℃,心率76次/min,呼吸18次/min,血压145/95 mmHg。颜面、眼睑轻度水肿,双下肢指凹性水肿。辅助检查:总蛋白45 g/L,血白蛋白22 g/L,血肌酐71 μmol/L,尿蛋白量8.448 g/d,外院血清抗PLA2R抗体滴度1∶320。因患者拒绝肾活检,给予他克莫司治疗。2个月后尿蛋白量升至14.283 g/d,病理诊断:Ⅱ期MN。遂接受甲泼尼龙和静脉环磷酰胺治疗,于7个月后复查血清抗PLA2R抗体滴度344.31 RU/ml,尿蛋白量15.220 g/d。改为利妥昔单抗治疗,总量4.4 g,期间血清抗PLA2R抗体波动于41.35~270.47 RU/ml之间。尿蛋白量13.230 g/d,血白蛋白13 g/L。2021年9月4日接受奥妥珠单抗1 000 mg治疗,4个月后血清抗PLA2R抗体降至1.71 RU/ml,血白蛋白升至25.3 g/L,尿蛋白量降至11.911 g/d;10个月后血清抗PLA2R抗体滴度降至检测下限,血白蛋白升至38 g/L,尿蛋白量降至2.175 g/d。见图1A。病例1在输注奥妥珠单抗后2周内出现轻度咽痛及流涕症状,未使用抗生素干预。
图1 患者随访尿蛋白量水平与治疗的关系
注:PRO:尿蛋白量;CTX:环磷酰胺:RTX:利妥昔单抗;BEL:贝利尤单抗;OBZ:奥妥珠单抗;A:病例1;B:病例2;C:病例3

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病例2,男性,64岁,2020年5月7日因“间断眼睑水肿和泡沫尿3个月,加重1周”入院。入院前3个月出现眼睑水肿。一周前双眼睑水肿加重,伴双下肢水肿。尿常规:尿蛋白(3+),潜血(3+),尿蛋白量8.567 g/d,血白蛋白23 g/L,三酰甘油5.11 mmol/L,总胆固醇13.29 mmol/L。以“肾病综合征”入院。查体:体温36.2 ℃,心率68次/min,呼吸16次/min,血压125/75 mmHg。眼睑轻度水肿,双下肢轻度指凹性水肿。辅助检查:总蛋白46 g/L,血白蛋白15 g/L,血肌酐106 μmol/L,尿蛋白量9.598 g/d,血清抗PLA2R抗体滴度739.26 RU/ml。病理诊断:Ⅱ期MN。后予利妥昔单抗治疗,累计2.1 g。尿蛋白量波动于6.642~8.843 g/d之间,血清抗PLA2R抗体滴度波动于52.75~78.67 RU/ml之间。2020年4月15日接受贝利尤单抗600 mg治疗,总量3.6 g。其间尿蛋白量波动于5.651~9.315 g/d之间,血清抗PLA2R抗体滴度波动于24.31~44.36 RU/ml之间。于2021年10月12日接受奥妥珠单抗1 000 mg治疗,于首次用药后3个月和6个月各追加1次。奥妥珠单抗治疗后3个月血清抗PLA2R抗体滴度低于检测下限,7个月时复查尿蛋白量下降至1.890 g/d。见图1B。病例2在随访期间无奥妥珠单抗相关不良反应。
病例3,女性,63岁,2020年6月1日因“间断双下肢水肿伴泡沫尿1年余”入院。入院前1年间断出现双下肢水肿及泡沫尿,于当地医院查尿常规:尿蛋白(3+),尿潜血(1+),血白蛋白22 g/L,血脂异常,考虑肾病综合征。后肾脏病理证实为Ⅱ期MN。给予利妥昔单抗治疗,累计2.0 g。病情未见明显改善。入院前1周因双下肢水肿再次加重来本院就诊,以“MN”入院。查体:体温36.9 ℃,心率89次/min,呼吸20次/min,血压136/88 mmHg。颜面、眼睑水肿,腹部移动性浊音可疑阳性,双下肢中重度指凹性水肿。辅助检查:总蛋白52 g/L,血白蛋白20 g/L,血肌酐48 μmol/L,尿蛋白量13.561 g/d,血清抗PLA2R抗体滴度10.42 RU/ml。再次给予利妥昔单抗治疗。之后3个月,血清抗PLA2R抗体滴度波动于5.58~7.54 RU/ml之间,尿蛋白量波动于6.255~18.329 g/d之间。其间曾予贝利尤单抗治疗,累计1.2 g。见图1C。2021年9月3日接受奥妥珠单抗1 000 mg静脉治疗。尿蛋白量2个月后降至4.689 g/d,8个月后降至1.920 g/d。病例3在输注奥妥珠单抗时出现发热症状,给予对乙酰氨基酚治疗后症状消失。
讨论 自从Remuzzi等3在2002年首次报道应用利妥昔单抗治疗8例MN患者以来,利妥昔单抗在治疗中表现出的有效性和安全性,现已被肾脏科医师接受。目前利妥昔单抗治疗MN的缓解率大约在60%~65%4-6,有近40%的无效病例。而依据病史经过,本中心3例患者可诊断为利妥昔单抗抵抗性PLA2R相关MN。
利妥昔单抗抵抗的确切机制尚不清楚,推测可能与以下原因有关:(1)利妥昔单抗与白蛋白相结合并从尿液中流失,使其有效浓度不足7。另外,机体对利妥昔单抗降解和内在化,最终使其生物利用度下降8。(2)因包含了人源性IgG1恒定区和鼠源性抗人CD20可变区,体内出现嵌合体抗体,从而封闭了利妥昔单抗的生物活性9-10。(3)外周血中CD20+ B细胞清除速度快且相对完全,但骨髓中CD20+ B细胞清除速度慢且不完全9
奥妥珠单抗是新一代的人源性Ⅱ型抗CD20单克隆抗体,结构上的关键差异是针对利用糖基化修饰去除了Fc片段上的岩藻糖基,这种差异使其与CD20分子相结合的方式和后续的效应均与利妥昔单抗不同11。另外,奥妥珠单抗体内的清除速率、细胞杀伤系数、抗体内半量杀伤最大有效浓度分别是利妥昔单抗的23.43%、4.7倍和6.7%11。这意味着在相同剂量下,奥妥珠单抗不仅产生更强的B细胞清除作用,且在体内有更长的持续作用时间11
从本中心3例患者的抗PLA2R抗体滴度的变化可以发现,在利妥昔单抗治疗初期抗PLA2R抗体滴度均呈现快速下降趋势,之后均呈现低水平的阳性但未出现免疫学缓解,而应用奥妥珠单抗治疗后3个月,即可出现抗PLA2R抗体转阴(图2)。从尿蛋白变化看,应用奥妥珠单抗后尿蛋白即呈现下降趋势,即使是单剂奥妥珠单抗治疗病例,尿蛋白持续下降效应也能在随访第8个月和第9个月时观测到,这与Klomjit等12和Sethi等13的报道相类似。见表1
图2 患者随访血清抗磷脂酶A2受体(PLA2R)抗体水平与治疗的关系
注:CTX:环磷酰胺;RTX:利妥昔单抗;BEL:贝利尤单抗:OBZ:奥妥珠单抗;A:病例1;B:病例2

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表1 本中心和文献报道的应用奥妥珠单抗后血清抗磷脂酶A2受体(PLA2R)抗体滴度的变化
病例来源 病例 年龄(岁) 性别 抗PLA2R抗体水平(RU/ml)
基线 3个月 6个月 9个月 12个月
本中心 病例1 56 270.47 80.40 <2.00 - -
本中心 病例2 64 44.36 <2.00 - - -
本中心 病例3 64 5.50 - - - -
Klomjit等12 病例1 54 92.0 - - - 12.0
Klomjit等12 病例2 61 125.0 - - <2.0 -
Klomjit等12 病例3 54 12.0 - <2.0 <2.0 <2.0
Sethi等13 病例2 66 633.0 80.0 5.1 - -
Sethi等13 病例3 41 39.0 4.0 - - 1.8
Sethi等13 病例7 76 79.0 17.0 2.7 - 3.2
Sethi等13 病例8 67 57.0 26.0 7.6 - -
Hudson等14 病例1 36 279.0 - - - <2.0
Hudson等14 病例2 33 55.0 - - <2.0 <2.0
注:“-”示无相关数据
目前,有多个奥妥珠单抗成功治疗利妥昔单抗失败的案例。2020年Klomjit等12首次报道3例应用奥妥珠单抗治疗PLA2R相关难治性MN案例。这3例患者分别随访了9、14和18个月,最终均达到免疫学缓解,其中2例蛋白尿达到部分缓解。同年,Sethi等13报道了10例难治性MN病例,其中7例患者中4例蛋白尿达到完全缓解,2例部分缓解,1例虽未达到部分缓解,但尿蛋白水平较奥妥珠单抗治疗前下降了48%。Hudson等14也报道了2例PLA2R相关MN病例,患者接受奥妥珠单抗治疗9个月后均达到免疫学缓解,随访12个月后1例蛋白尿达到部分缓解,另1例尿蛋白较治疗前下降了71.7%。关于药物相关不良反应,Klomjit等12报道的3例患者中1例出现带状疱疹。Sethi等13报道的10例患者中有1例在奥妥珠单抗输注时出现轻度哮喘,经甲泼尼龙治疗后症状消失;有4例出现白细胞减少症,其中3例2个月内恢复正常,另1例18个月后恢复;另外5例出现轻度感染,包括3例上呼吸道感染和2例尿路感染13。Hudson等14报道的2例患者均未报告相关不良反应。本中心报道的3例MN患者与文献报道略有差异。文献报道的免疫学缓解时间大多在给药9个月左右达到(图2)。本中心2例患者分别在第1剂奥妥珠单抗给药后的3个月和5个月达到免疫学缓解。文献报道蛋白尿部分缓解的时间大多在首次给药后9~12个月内。相比之下,本中心3例患者在首次给药后9个月尿蛋白达到部分缓解。出现差异的原因尚不清楚,不排除与患者之前均接受过贝利尤单抗治疗有关。在贝利尤单抗治疗狼疮肾炎的BLISS-LN研究中观察到,贝利尤单抗可以将肾脏治疗的完全应答率提高58%15
综上所述,奥妥珠单抗作为一种新型人源性抗CD20单克隆抗体,以其在生物学效应和药代动力学的优势,可在利妥昔单抗治疗MN失败病例中尝试应用。虽然本中心患者在应用奥妥珠单抗治疗后尿蛋白和抗PLA2R抗体滴度水平已呈现出缓解趋势,但随访观察时间尚短,目前只能作为个体案例来参考。未来奥妥珠单抗能否用于治疗PLA2R相关MN,还需大样本高质量的前瞻性队列研究加以证实。

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脚注

http://journal.yiigle.com/LinkIn.do?linkin_type=cma&DOI=10.3760/cma.j.cn441217-20220620-00629

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