Treatment with agalsidase alpha in 5 patients with Fabry disease

Jiang Lanping; Pan Xiantian; Huang Naya; Feng Shaozhen; Chen Wenfang; Chen Wei; Zheng Xunhua

doi:10.3760/cma.j.cn441217-20240326-00346

Chinese Journal of Nephrology ›› 2024, Vol. 40 ›› Issue (8) : 637-645. DOI: 10.3760/cma.j.cn441217-20240326-00346

Clinical Study

Treatment with agalsidase alpha in 5 patients with Fabry disease

Author information +

History +

Abstract

Objective To detect and analyze the α-galactosidase A (GLA) gene mutations in Fabry disease patients and their family members, observe the clinical phenotype of the patients, and assess the therapeutic effect of agalsidase alpha. Methods It was a case series analysis. A total of 5 Fabry disease patients was diagnosed at the First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University from March 2022 to April 2023, and the clinical data and blood samples of the patients and their family members were collected. Genetic testing was performed using whole exome sequencing. GLA activity and substrate concentration were measured using the liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Patients' clinical manifestations, family history, and auxiliary examination results were collected, and the therapeutic efficacy of agalsidase alpha and disease progression were followed up. Results A total of 5 GLA gene mutations were identified by gene sequencing, including 1 novel mutation. Among them, 4 mutations were missense mutation, and the other one was nonsense mutation. Common clinical manifestations included edema (4/5) and reduced sweating (4/5). Renal pathology biopsy of 4 patients showed varying degrees of kidney damage, one of which was combined with IgA nephropathy. Auxiliary examinations revealed ocular involvement in 4 patients, cardiac involvement in 4 patients, and hearing impairment in 2 patients. All 5 patients received agalsidase alpha treatment, with 4 male patients receiving (16.8±5.9) times administrations of agalsidase alpha, and their globotriaosylsphingosine (Lyso‑GL‑3) levels decreased by 45.6%±15.5% from baseline. Conclusions One novel GLA gene mutation is detected, which enriches the human gene mutation database. Fabry disease can be accompanied by kidney disease such as IgA nephropathy. When patients present with unexplained proteinuria combined with extrarenal manifestations such as reduced sweating, Fabry disease should be considered. Agalsidase alpha treatment can reduce Lyso‑GL‑3 concentration, and improve clinical symptoms.

Key words

Fabry disease / Alpha-galactosidase / Genes / Mutation / Globotriaosylsphingosine / Agalsidase alpha

Cite this article

EndNote

Ris (Procite)

Bibtex

Download Citations

Jiang Lanping. , Pan Xiantian. , Huang Naya. , Feng Shaozhen. , Chen Wenfang. , Chen Wei. , Zheng Xunhua. Treatment with agalsidase alpha in 5 patients with Fabry disease[J]. Chinese Journal of Nephrology, 2024, 40(8): 637-645. DOI: 10.3760/cma.j.cn441217-20240326-00346.

法布里病（Fabry disease）是一种由于位于X染色体（Xq22.1）上的α半乳糖苷酶A（α⁃galactosidase A， GLA）基因突变所引起的溶酶体贮积症。GLA基因突变造成GLA的活性降低，继而导致三己糖酰基鞘脂醇（globotriaosylceramides， GL‑3）及其衍生物脱乙酰基GL‑3 （globotriaosylsphingosine， Lyso‑GL‑3）等糖脂在肾脏、心脏、神经、皮肤等器官贮积，引起多脏器病变，甚至可能引发危及生命的并发症^［1-4］。随着阿加糖酶α和阿加糖酶β在我国获批上市，越来越多的法布里病患者开始接受酶替代治疗（enzyme replacement therapy， ERT）。本研究收集了5例基因确诊法布里病患者的临床及家系资料，随访观察患者接受阿加糖酶α的治疗反应及临床转归。

对象与方法

一研究对象

本研究为病例系列分析，研究对象为2022年3月至2023年4月经中山大学附属第一医院确诊的5例法布里病患者，其中4例患者来自汉族家系，1例患者来自白族家系。所有患者父母均非近亲结婚。5个家系中，患者及其近亲属共29人接受了基因检测。本研究获中山大学附属第一医院伦理委员会批准（审批文号〔2021〕608号），所有患者或监护人均签署知情同意书。

二研究方法

1. 基因型分析：患者1、4、5经送检乙二胺四乙酸抗凝外周血到广州金域医学行全外显子测序，并经Sanger测序验证基因突变，患者2、3及5例患者的家系成员采用干血滤纸片法留取样本，送苏州瑞孚迪医学检验公司进行基因测序。按照美国医学遗传学与基因组学学会（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）于2015年发布的序列变异解读标准和指南^［5］，对遗传变异的致病性进行分类。对于新发突变，使用Mutation Taster网站（https：//www.mutationtaster.org/）进行突变致病性预测。

2. GLA活性和Lyso‑GL‑3浓度检测：所有患者及家系成员的GLA活性和Lyso‑GL‑3浓度检测均采用干血滤纸片法留取样本，送苏州瑞孚迪医学检验公司进行检测。方法简述如下：（1）GLA酶活性测定：使用NeoLSD MSMS试剂盒（美国Perkin Elmer）检测干血滤纸片中GLA酶活性。取1个直径3.2 mm的干血滤纸片，使用试剂盒提供的含有内标准品和底物的缓冲溶液对干血滤纸片进行孵育（37 ℃，18.5 h），然后加入水和萃取液进行萃取，取上清液，氮气吹干，再加入流动相，上机检测。使用串联质谱系统的多反应监测模式获取数据，根据目标分析物相对于内标准品的信号响应程度测算酶的活性。（2）Lyso‑GL‑3检测：使用液相色谱⁃串联质谱仪，对干血滤纸片中Lyso‑GL‑3进行定量分析。取2个直径3.2 mm的干血滤纸片，使用含有内标准品的工作液对干血滤纸片进行孵育，离心，取上清液，上机检测。使用串联质谱系统的多反应监测模式获取数据，以标准品中目标分析物的峰面积与内标峰面积之比为纵坐标，以标准品的浓度为横坐标，拟合成标准曲线。将样本中目标分析物的峰面积与内标峰面积的比值代入标准曲线回归方程中，得到样本中目标分析物的浓度值。

3. 临床资料：收集患者病史、体格检查、血常规、尿常规、肝肾功能、血脂、心肌损伤标志物、24 h尿蛋白量、心电图、超声心动图、心脏磁共振、双耳纯音听阈检测、眼科检查、肾活检病理检查等临床资料。

4. 治疗和随访：5例法布里病患者接受阿加糖酶α治疗，按计划在阿加糖酶α治疗前和随访过程中检测Lyso‑GL‑3浓度、血肌酐（serum creatinine， Scr）和尿常规，并密切观察治疗过程中输液相关反应等不良反应。

结果

一基因型分析

5个家系共有29名家系成员接受了基因检测，其中17名家系成员携带GLA基因突变，男性7名，女性10名，见图1。5例患者GLA基因共发现5个突变，包括4个错义突变（Cys172Tyr、Arg112His、Trp81Arg和Lys240Asn）和1个无义突变（Arg342X），见图2。按照2015年 ACMG指南对5个GLA基因突变进行致病性评估和分类，Cys172Tyr、Arg112His和Arg342X被分类为致病变异，Trp81Arg被分类为疑似致病变异，Lys240Asn为意义未明变异。其中Lys240Asn为新发现突变，经Mutation Taster 预测为致病性突变。患者2（女性）为杂合变异，其余患者（男性）均为半合变异。

图1 法布里病患者家系图

注：

男性患者；

女性患者；

健康男性；

健康女性；

筛查阴性男性；

筛查阴性女性；

已故男性；

已故女性；

先证者；家系3的先证者是患者的舅舅，患者因家系筛查确诊

Full size|PPT slide

**图2 法布里病患者GLA基因测序结果**

注：

GLA：α半乳糖苷酶A基因；Exon：外显子；左侧为患者的突变峰图，右侧为健康对照对应的突变峰图

Full size|PPT slide

二表型分析

1. 初诊原因：5例患者中男性4例，女性1例，基本信息、症状、体征和家族史见表1。患者1在38岁时因“双下肢水肿2年”就诊；患者2在50岁时因“颜面水肿5年”就诊；患者3在21岁时因“无汗、排泡沫尿15年”就诊；患者4在37岁时因“双下肢水肿1年”就诊；患者5在36岁时因“少汗15年，排泡沫尿12年，反复心悸1年余”就诊。5例患者平均发病年龄为29岁，仅患者3为未成年发病，平均确诊年龄为36岁。常见的临床表现依次为：下肢或颜面水肿（4/5）、排泡沫尿（4/5）、排汗减少（4/5）和头晕（3/5）。见表1。

表1 5例法布里病患者的基本资料

项目	患者1	患者2	患者3	患者4	患者5
性别	男	女	男	男	男
年龄（岁）	37	51	21	38	36
血压（mmHg）	107/72	134/88	152/93	135/75	102/58
肢端疼痛或感觉异常	否	否	否	是	否
皮肤血管角质瘤	否	否	否	否	否
排汗减少	是	否	是	是	是
水肿	下肢水肿	颜面水肿	否	下肢水肿	下肢水肿
排泡沫尿	是	否	是	是	是
头晕	是	否	是	是	否
胸闷	是	否	是	是	是
心脏受累	是	否	是	是	是
消化系统受累	大便不成形	无	偶有腹痛、腹泻	经常腹泻	近期出现便秘
家族史	患者母亲因“心脏肥大”去世，舅舅因意外去世，姨妈和两位表哥均已去世	患者父亲、妹妹和儿子确诊	患者舅舅因尿毒症、心脏病检查确诊，外婆、母亲、表妹确诊	患者两个女儿确诊	患者母亲和两个女儿确诊

注：1 mmHg=0.133 kPa

2. 肾脏受累表现：患者的实验室检查结果见表2。患者2、3、5初诊时均已有超过5年泡沫尿病史。于本院初诊时，5例患者的24 h尿蛋白量为0.156～4.883 g，患者1、4尿潜血阳性。患者1、4、5还出现了eGFR下降，患者1、4达到CKD 2期，患者5达到CKD 3a期。患者1以慢性肾炎综合征起病，外院曾予足量糖皮质激素治疗1个月余后行肾活检，病理结果提示法布里病肾病合并IgA肾病，见图3，表3。患者2、4也表现为慢性肾炎综合征，肾活检病理结果均显示符合法布里病肾损伤，见表3。患者3为无症状性蛋白尿，未行肾活检。患者5因体检发现蛋白尿，13年前在外院行肾活检，结果显示局灶节段性肾小球硬化症门部型（表3），电镜结果无法提供，外院予血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类药物治疗，定期复查，24 h尿蛋白量均<1 g，3年前患者尿蛋白开始增加，并逐渐进展为肾病综合征，外院曾先后予糖皮质激素、环孢素、利妥昔单抗等药物治疗，尿蛋白无明显减少，Scr逐渐上升。1年前行基因检测发现GLA基因突变。后患者就诊于本院，进一步完善GLA活性、Lyso‑GL‑3浓度及靶器官评估后诊断法布里病，开始接受阿加糖酶α替代治疗。经酶替代治疗后患者尿蛋白无明显减少，Scr进一步升高。经超声评估，患者双肾呈慢性改变，不适合重复肾活检。会诊外院肾活检病理，结果示肾小球足细胞病变为主，高度疑为溶酶体贮积病，不排除法布里病可能，见表3。

表2 法布里病患者实验室检查结果

项目	患者1	患者2	患者3	患者4	患者5	正常参考值
血红蛋白（g/L）	135	105	134	122	116	男：130～175；女：115～150
血肌酐（μmol/L）	127	66	70	101	151	53～115
eGFR	64.4	96.9	129.5	84.2	52.6
血尿素氮（mmol/L）	8.2	4.0	3.7	3.9	5.8	2.9～8.6
血尿酸（μmol/L）	532	436	391	271	316	200～430
谷丙转氨酶（U/L）	37	24	24	5	10	1～40
谷草转氨酶（U/L）	26	20	16	15	12	1～37
血清白蛋白（g/L）	39.0	40.3	40.2	36.7	27.7	35～50
总胆红素（μmol/L）	11.4	12.3	15	12.5	7.6	3.0～22.0
总胆固醇（mmol/L）	5.2	4.8	2.8	5.1	5.6	3.1～5.7
三酰甘油（mmol/L）	0.59	1.53	0.69	0.92	2.19	0.33～1.70
高密度脂蛋白（mmol/L）	2.13	0.81	1.14	1.44	2.03	1.09～1.63
低密度脂蛋白（mmol/L）	2.88	3.05	1.4	2.64	2.84	0～3.0
NT⁃proBNP（ng/L）	112	16.8	NA	NA	164	0～300
尿蛋白	-	+	+	2+	2+	阴性
尿潜血	+	-	-	+	-	阴性
24 h尿蛋白量（g）	0.368	0.156	0.502	1.872	4.883	0～0.12

注：eGFR：估算肾小球滤过率，单位为ml·min^-1·（1.73 m²）^-1；NT⁃proBNP：氨基末端脑钠肽前体；NA：未获得相关资料

图3 法布里病患者（患者1）肾活检病理表现

注：A：肾小球足细胞空泡变性，间质泡沫细胞（Masson ×200）；B：部分肾小管上皮细胞空泡变性（Masson染色 ×200）；C：肾小球足细胞和部分肾小管上皮细胞胞质内见甲苯胺蓝染色阳性的颗粒样物质（×400）；D：IgA呈团块状在肾小球系膜区沉积（免疫荧光 ×400）；E、F：电镜可见足细胞内“髓样小体”（×8 000）

Full size|PPT slide

表3 法布里病患者辅助检查结果

项目	患者1	患者2	患者3	患者4	患者5
心电图	轻度T波改变，左心室高电压	正常	正常	正常	右束支传导阻滞
心脏彩超⁃室间隔厚度（mm）	10	-	-	9	11
心脏彩超⁃左室后壁厚度（mm）	9	-	-	9	9
心脏彩超	未见异常	-	-	主动脉增宽，主动脉瓣和二尖瓣轻度关闭不全	主动脉窦部增宽
心脏磁共振平扫+增强	基底部室间隔厚度正常、偏高值，符合法布里病心脏受累改变	未见异常	基底部室间隔厚度正常、偏高值，平扫T₁ Mapping值减低，主动脉窦增宽	-	基底部室间隔厚度正常、偏高值，平扫T₁ Mapping值减低，主动脉窦增宽；二尖瓣瓣环分离
双耳纯音听阈检测	右耳轻度感音性聋，左耳中度感音性聋	双耳听力正常	双耳听力正常	右耳高频听力下降，左耳轻度听力下降	双耳听力正常
眼科检查	双眼屈光不正，双角膜混浊	双眼屈光不正	双眼屈光不正	左眼角膜中央基质层可见线状混浊	右眼角膜颞侧浅基质层可见棕褐色线状、片状云翳，双眼屈光不正
肾活检病理	法布里病肾病合并IgA肾病	符合法布里病肾损伤	-	符合法布里病肾损伤	局灶节段性肾小球硬化症，门部型。肾小球足细胞病变为主，高度疑为溶酶体贮积病，不排除法布里病可能

注：-：无相关检查

3. 心脏受累表现：4例男性患者均反复出现胸闷症状，5例患者的心肌损伤标志物和氨基末端脑钠肽前体结果未见明显异常，心电图检查发现患者1轻度T波改变，左心室高电压，患者5右束支传导阻滞，见表1，表2，表3。患者1、4、5进行了心脏彩超检查，患者1、2、3、5进行了心脏磁共振成像（magnetic resonance imaging， MRI）平扫+增强检查，结果发现3例男性出现主动脉增宽，基底部室间隔厚度处于正常高值，平扫T₁ Mapping均值减低，符合法布里病心脏受累改变，患者2心脏MRI检查未见异常。见图4。

图4 4例法布里病患者心脏磁共振⁃心脏短轴T1 Mapping值

注：A：健康对照，T₁ Mapping值1 218.9±61.2；B：患者1，T₁ Mapping值1 048.7±57.1；C：患者2，T₁ Mapping值1 265.5±44.9；D：患者3，T₁ Mapping值1 082.7±47.2；E：患者5，T₁ Mapping值1 148.9±63.5

Full size|PPT slide

4. 其他器官受累表现：双耳纯音听阈检测发现患者1双耳感音性聋，患者4双耳不同程度听力下降。眼科检查结果显示，所有患者均不同程度眼部受累，包括屈光不正、角膜混浊等。4例男性患者均有排汗减少的表现，均有消化系统受累的表现；5例患者均未发现明显皮肤血管角质瘤。见表3。

三治疗和随访

5例患者均接受了基线GLA活性、Lyso‑GL‑3、Scr和24 h尿蛋白量测定，所有男性患者均有基线GLA活性下降、Lyso‑GL‑3升高的表现。患者1接受阿加糖酶α第2次治疗前GLA活性为0.42 μmol·L^-1·h^-1，Lyso‑GL‑3 为63.19 μg/L，第12次治疗后复查Lyso‑GL‑3为41.94 μg/L，后患者停用阿加糖酶α，停药16个月后复查GLA活性为0.26 μmol·L^-1·h^-1，Lyso‑GL‑3为62.46 μg/L。4例男性患者接受阿加糖酶α治疗（16.8±5.9）次，Lyso‑GL‑3水平较基线下降45.6%±15.5%，随访（15.3±4.8）个月。患者5基线Scr 151 μmol/L，治疗11个月后Scr上升至218 μmol/L，其余患者Scr较基线无明显变化，且治疗前后患者均有蛋白尿。男性患者经治疗后，胸闷、少汗或无汗症状均有所缓解。女性患者接受阿加糖酶α治疗33次，治疗前后患者Lyso‑GL‑3均阴性、Scr均正常，治疗前后患者尿蛋白均阳性。见表4。药物相关不良反应方面，患者4在输注阿加糖酶α期间曾发生皮疹，经预防抗过敏治疗、减慢输液速度、使用精密过滤器等处理，患者可以完成输液过程。

表4 法布里病患者阿加糖酶α治疗前GLA活性和治疗前后Lyso‑GL‑3浓度、Scr和尿蛋白情况

项目	时间	患者1	患者2	患者3	患者4	患者5	正常参考值
GLA活性（μmol·L^-1·h^-1）	治疗前	0.42^a	3.33	0.58	0.35^a	0.31	2.4～17.65
Lyso‑GL‑3（μg/L）	治疗前	63.19^a	0.73	76.90	46.31^a	7.00	<1.11
	治疗次数	12	33	24	12	19
	治疗后	41.94	0.57	27.19	31.36	3.38
Scr（μmol/L）	治疗前	127	66	70	101	151	53～115
	随访时间（月）	22^b	21	15	13	11
	治疗后	114	59	56	118	218
尿蛋白	治疗前（g/24 h）	0.368	0.462	0.502	1.872	4.883	0～0.12
	治疗后（尿常规）	2+	+	-	2+	2+	阴性

注：GLA：α半乳糖苷酶A；Lyso‑GL‑3：脱乙酰基三己糖酰基鞘脂醇；Scr：血肌酐；a：第2次用药前；b：患者1接受阿加糖酶α治疗6个月（12次）后停用，在门诊随诊复查

讨论

法布里病是一种罕见的X连锁遗传性溶酶体贮积症，因GLA基因变异，导致其编码的GLA活性降低或完全缺乏，进一步导致各个器官受累。GLA基因位于Xq22.1，包含10个外显子。目前已经确定GLA基因1 169种变异与法布里病有关（https：//www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php）。本研究对纳入的5例法布里病患者进行基因变异分析，共确定5个GLA基因变异，其中1个为新变异。Delarosa⁃Rodríguez等^［6］的研究表明干血滤纸片法可帮助完成GLA酶活性、Lyso‑GL‑3浓度和GLA基因的检测。本研究5个家系共有29名家系成员进行了基因检测，共17名家系成员存在GLA基因突变，其中男性7名，女性10名。

法布里病患者因GLA活性降低或完全缺乏，导致代谢底物GL⁃3及Lyso‑GL‑3在肾脏、心脏、神经、皮肤等大量贮积。该疾病多在青少年时期出现症状，并随病程进展逐渐加重，肾脏、心脏和脑是后期主要受累脏器^［1］。Guo等^［7］报道了311例中国法布里病患者的临床资料，分析了不同性别和年龄的典型和晚发型患者的首发症状和肾脏受累情况，发现经典型患者的初始表现主要为肢端感觉异常，而迟发型患者的首发表现主要为肾脏和心血管受累。经典型男性患者约20岁时可出现蛋白尿，超过50%的男性经典型患者可在40岁时出现肾功能不全，15.94%的患者进展至需要透析或肾移植，且主要为男性经典型患者^［7］。本研究纳入的5例患者均有肾脏受累的表现，表现为不同程度的蛋白尿，部分患者出现eGFR下降，行肾活检病理检查的患者均提示法布里病相关肾损害。2022年，Beck等^［8］对法布里病结局调查二十年结果进行综述，发现男性法布里病患者较女性更易发生心血管疾病，主要表现为呼吸困难、心力衰竭、心绞痛、心悸、心律失常和晕厥。GL⁃3的积累可影响所有心脏细胞，包括心肌细胞、心肌内血管的内皮细胞和平滑肌细胞、心内膜、瓣膜成纤维细胞和传导组织^［9］。法布里病患者心脏MRI的T₁ Mapping值低于对照组，且T₁ Mapping值与男性患者的左室肥厚呈负相关^［10］。本研究的4例男性患者均有心脏受累的表现，女性患者无心脏受累表现，3例男性患者行心脏MRI检查发现T₁ Mapping值下降，与既往研究结果一致。法布里病累及眼部的表现包括角膜涡状混浊、结膜和视网膜血管迂曲、晶状体后囊混浊、白内障等，严重者可导致视力下降甚至丧失^［1］，本研究有2例患者表现为角膜混浊，1例患者表现为角膜薄翳。

法布里病的治疗目标在于延缓疾病进展，提高生活质量，降低相关并发症的发病率，延长患者生存期，治疗方法主要包括ERT、分子伴侣治疗、对症治疗以及其他正在研发中的新型治疗方法，如聚乙二醇化GLA酶治疗、葡糖神经酰胺合成酶抑制剂和基因治疗^［11-14］。ERT通过外源性补充缺乏的活性GLA，促进GL‑3的分解，减少GL‑3和Lyso‑GL‑3在器官组织的贮积，来实现缓解疼痛等症状、减少尿蛋白、延缓组织病变进展的目标^［15］。目前ERT药物包括阿加糖酶α和阿加糖酶β，当出现疼痛、肾脏受累、心脏受累等法布里病特异性症状时，即推荐开始ERT，且及时开始ERT患者获益更大^［16］。欧洲法布里病工作组推荐存在下列情况的患者应考虑停用ERT：（1）不依从50%以上的治疗；（2）无法定期复诊；（3）持续存在危及生命的或重度输注反应，且预防性治疗无效；（4）患者要求停用；（5）存在终末期肾脏病且无法选择肾移植，合并晚期心力衰竭；（6）期望寿命<1年；（7）任何原因的严重认知功能减退；（8）ERT的唯一指征是神经病理性疼痛，同时接受最大程度支持治疗持续1年无效^［17］。

本研究纳入的患者均有ERT指征。研究表明接受ERT的患者Lyso‑GL‑3水平会显著下降，但是Lyso‑GL‑3水平的下降是否与临床事件的减少显著相关仍有争议^［18］。本研究4例男性患者经过治疗后Lyso‑GL‑3水平较基线下降45.6%±15.5%，无汗症状有所缓解，1例初始治疗已经是CKD 3a期的患者Scr较前升高，其余3例患者Scr基本维持稳定，但是长期效果如何仍需要长期随访。也有研究表明法布里病患者对半乳糖苷酶有内源性抑制作用，且抑制阳性患者较抑制阴性患者eGFR明显降低，且症状更明显，因此建议对于GLA临床疗效不佳的患者进行半乳糖苷酶抑制试验^［19］。

本研究仅纳入本中心5例法布里病患者且平均随访时间不足两年，后续将持续纳入更多的患者和家系，进行长期的随访，以便更好地观察法布里病患者长期ERT的疗效。聚乙二醇化GLA酶治疗、口服的葡糖神经酰胺合成酶抑制剂以及基因治疗未来有望成为国内法布里病患者新选择，而多中心、长期的临床研究也是未来的研究方向。

综上，本研究共报道了来自5个家系的5例法布里病患者，发现了5个GLA基因突变，其中1个为新突变，丰富了人类基因变异库。法布里病可合并IgA肾病等肾脏病，当患者存在不明原因蛋白尿合并排汗减少、肢端疼痛等肾外表现时应考虑法布里病可能。阿加糖酶α治疗可降低男性患者Lyso‑GL‑3浓度，改善患者临床症状。

References

Publishing order | Descend order by publishing year | Descend order by cited within

1	中国法布雷病专家协作组. 中国法布雷病诊疗专家共识(2021年版)[J]. 中华内科杂志, 2021, 60(4): 321-330. DOI: 10.3760/cma.j.cn112138-20201218-01028 . 本文引用 [3]

2	Arends M, Wanner C, Hughes D, et al. Characterization of classical and nonclassical Fabry disease: a multicenter study[J]. J Am Soc Nephrol, 2017, 28(5): 1631-1641. DOI: 10.1681/ASN.2016090964 .

3	Zarate YA, Hopkin RJ. Fabry's disease[J]. Lancet, 2008, 372(9647): 1427-1435. DOI: 10.1016/S0140-6736(08)61589-5 .

4	Wanner C, Arad M, Baron R, et al. European expert consensus statement on therapeutic goals in Fabry disease[J]. Mol Genet Metab, 2018, 124(3): 189-203. DOI: 10.1016/j.ymgme.2018.06.004 . 本文引用 [1]

Richards

, Aziz

, Bale

, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology[J]. Genet Med, 2015, 17(5): 405-424. DOI: 10.1038/gim.2015.30 .

本文引用 [1]

6	Delarosa-Rodríguez R, Santotoribio JD, Paula HA, et al. Accuracy diagnosis improvement of Fabry disease from dried blood spots: enzyme activity, lyso-Gb3 accumulation and GLA gene sequencing[J]. Clin Genet, 2021, 99(6): 761-771. DOI: 10.1111/cge.13936 . 本文引用 [1]

7	Guo W, Xie Y, Ji P, et al. The evolution of the initial manifestations and renal involvement of chinese patients with classical and late-onset Fabry disease at different sexes and ages[J]. BMC Nephrol, 2023, 24(1): 90. DOI: 10.1186/s12882-023-03138-w . 本文引用 [2]

8	Beck M, Ramaswami U, Hernberg-Ståhl E, et al. Twenty years of the Fabry Outcome Survey (FOS): insights, achievements, and lessons learned from a global patient registry[J]. Orphanet J Rare Dis, 2022, 17(1): 238. DOI: 10.1186/s13023-022-02392-9 . 本文引用 [1]

9	Pieroni M, Moon JC, Arbustini E, et al. Cardiac involvement in Fabry disease: JACC review topic of the week[J]. J Am Coll Cardiol, 2021, 77(7): 922-936. DOI: 10.1016/j.jacc.2020.12.024 . 本文引用 [1]

10	Ponsiglione A, Gambardella M, Green R, et al. Cardiovascular magnetic resonance native T1 mapping in Anderson-Fabry disease: a systematic review and meta-analysis[J]. J Cardiovasc Magn Reson, 2022, 24(1): 31. DOI: 10.1186/s12968-022-00859-z . 本文引用 [1]

11	Feriozzi S, Hughes DA. New drugs for the treatment of Anderson-Fabry disease[J]. J Nephrol, 2021, 34(1): 221-230. DOI: 10.1007/s40620-020-00721-4 . 本文引用 [1]

Deegan

, Goker-Alpan

, Geberhiwot

, et al. Venglustat, an orally administered glucosylceramide synthase inhibitor: assessment over 3 years in adult males with classic Fabry disease in an open-label phase 2 study and its extension study[J]. Mol Genet Metab, 2023, 138(2): 106963. DOI: 10.1016/j.ymgme.2022.11.002 .

Wanner

, Ortiz

, Wilcox

, et al. Global reach of over 20 years of experience in the patient-centered Fabry registry: advancement of Fabry disease expertise and dissemination of real-world evidence to the Fabry community[J]. Mol Genet Metab, 2023, 139(3): 107603. DOI: 10.1016/j.ymgme.2023.107603 .

14	Palaiodimou L, Kokotis P, Zompola C, et al. Fabry disease: current and novel therapeutic strategies. A narrative review[J]. Curr Neuropharmacol, 2023, 21(3): 440-456. DOI: 10.2174/1570159X20666220601124117 . 本文引用 [1]

15	Lenders M, Brand E. Precision medicine in Fabry disease[J]. Nephrol Dial Transplant, 2021, 36(): 14-23. DOI: 10.1093/ndt/gfab038 . 本文引用 [1] 摘要 Suppl 2

16	Hughes D, Linhart A, Gurevich A, et al. Prompt agalsidase alfa therapy initiation is associated with improved renal and cardiovascular outcomes in a Fabry outcome survey analysis[J]. Drug Des Devel Ther, 2021, 15: 3561-3572. DOI: 10.2147/DDDT.S313789 . 本文引用 [1]

17	Biegstraaten M, Arngrímsson R, Barbey F, et al. Recommendations for initiation and cessation of enzyme replacement therapy in patients with Fabry disease: the European Fabry Working Group consensus document[J]. Orphanet J Rare Dis, 2015, 10: 36. DOI: 10.1186/s13023- 015-0253-6 . 本文引用 [1]

18	Burlina A, Brand E, Hughes D, et al. An expert consensus on the recommendations for the use of biomarkers in Fabry disease[J]. Mol Genet Metab, 2023, 139(2): 107585. DOI: 10.1016/j.ymgme.2023.107585 . 本文引用 [1]

19	Lenders M, Stypmann J, Duning T, et al. Serum-mediated inhibition of enzyme replacement therapy in Fabry disease[J]. J Am Soc Nephrol, 2016, 27(1): 256-264. DOI: 10.1681/ASN.2014121226 . 本文引用 [1]

Footnotes

http://journal.yiigle.com/LinkIn.do?linkin_type=cma&DOI=10.3760/cma.j.cn441217-20240326-00346

蒋兰萍：纳入患者，文章撰写；盘贤田：数据整理，文章撰写；黄娜娅：纳入患者；冯少珍：基因突变数据分析与整理；陈文芳：肾脏病理；陈崴：研究指导，纳入患者，论文审阅；郑勋华：纳入和随访患者，论文审阅和修改

Funding

National Natural Science Foundation of China(81600545)

Guangdong Basic and Applied Basic Research Foundation(2021A1515010427)

Guangzhou Science and Technology Project(202201011483)

National Health Commission Key Laboratory of Clinical Nephrology

Guangdong Provincial Key Laboratory of Nephrology

Guangdong International Science and Technology Cooperation Institute of Immune Kidney Disease and Precision Medicine

RIGHTS & PERMISSIONS

No content published by the journals of Chinese Medical Association may be reproduced or abridged without authorization. Please do not use or copy the layout and design of the journals without permission.

All articles published represent the opinions of the authors, and do not reflect the official policy of the Chinese Medical Association or the Editorial Board, unless this is clearly specified.

PDF(1424 KB)

700

Accesses

Citation

Detail

Sections

Recommended

Received	Published
2024-03-26	2024-08-15
Issue Date
2024-08-28

Please choose a citation manager

Content to export